<<
>>

НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Повреждение вирусных генов. Одно из новых направ­лений химиотерапии можно сформулировать как «повреж­дение вирусных генов». C этой целью применяли нуклеазы. В дальнейшем это течение трансформировалось в более рациональную идею, заключающуюся в том, чтобы пов­реждать ген с помощью соединений, связанных с комп­лементарными олигонуклеотидами.

Ингибирование протеолитической активации. В настоя­щее время накопились данные о том, что для возник­новения инфекционного процесса необходима протеолити­ческая активация вируса, т. е. нарезание одного или нескольких его белков. Сущность этого феномена заключа­ется в том, что многие вирусные белки приобретают функ­циональную активность лишь после протеолитического нарезания. У пикорна-, тога-, ретро- и других вирусов этот процесс лежит в основе формирования всех структурных вирусных белков, которые образуются в результате наре­зания белка-предшественника. У ортомиксо-, парамиксо-, рео-, бунья-, аренавирусов и др. протеолитическому нарезанию подвергаются в первую очередь гликопротеиды. Нарезание проходит по типу точечного (ограниченного) протеолиза путем разрезания белка на два фрагмента и осуществляется либо только клеточными, либо клеточными и вирусспецифическими протеазами. Для правильного на­резания белка, обеспечивающего его активацию, необхо­димы протеазы определенной специфичности. Универсаль­ность феномена протеолитической активации и уязвимость его для действия ингибиторов протеолитической актива­ции позволяет рассматривать его как удобную мишень для химиотерапии ряда вирусных инфекций.

Ингибиторами протеаз являются официнальные пре­параты гордокс (ВНР), контрикал (ГДР) и є-аминокапро-

новая кислота, которые применяются при панкреатитах и геморрагических состояниях. Клинические испытания отечественного препарата є-аминокапроновой кислоты при гриппе у детей показали высокую антивирусную актив­ность препарата и его лечебную эффективность.

Наиболее эффективным способом применения является ингаляцион­ный, лечебный эффект препарата наиболее значителен на ранних этапах инфекции.

Помимо гриппа, антивирусное действие ингибиторов протеолиза проявляется при инфекциях, вызванных пи- корнавирусами, парагриппозными вирусами, альфа-вируса­ми, аренавирусами, ротавирусами.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Вирусные вакцины

Вакцинация имеет большое значение в профилактике вирусных инфекций. В результате вакцинации в организме вырабатывается иммунитет, обусловленный гуморальными и клеточными факторами, и организм становится невос­приимчивым к инфекции. Эффективные вакцины созданы против многих вирусных инфекций. В результате вакцина­ции во всем мире ликвидирована оспа, побежден полио­миелит, ведется успешное наступление на корь, желтую лихорадку и другие инфекции.

В настоящее время известны следующие виды вирус­ных вакцин. 1. Вакцины из живых аттенуированных ви­русов. 2. Корпускулярные (вирионные) убитые вакцины. 3. Субъединичные вакцины. 4. Генноинженерные вакцины. 5. Синтетические вакцины.

Последние два типа вакцин находятся в стадии разра­ботки и практически еще не применяются.

Прививки против оспы, полиомиелита и кори являются обязательными. В связи с ликвидацией оспы во всем мире вакцинация против оспы в ряде стран отменена и прово­дится лишь ограниченная вакцинация особо угрожаемым контингентам населения. Вакцинация против желтой лихо­радки, бешенства, клещевого и японского энцефалитов проводится лицам с риском заражения.

Живые вакцины готовятся из аттенуированных вирусов, полученных разными приемами — отбором мел­ких колоний, ts-мутантов, адаптированных в холоду мутан­тов и т. п. Вакцинные штаммы должны быть генетически стабильными и не давать реверсий к дикому типу.

Живые вакцины отличаются от убитых тем, что они имитируют образование естественного иммунитета, так как при введении в организм вакцинальные штаммы раз­множаются, вызывая развитие вакцинальной реакции, сходной с естественным процессом, но отличающейся отсутствием или слабой выраженностью патологических явлений.

Поэтому живые вакцины вызывают развитие со­вершенного иммунитета, сопровождающегося выработкой как гуморальных (IgG), так и секреторных (IgA) антител и появлением стимулированных Т-эффекторов и клеток па­мяти. Однако живые вакцины имеют ряд недостатков (табл. 15).

Таблица 15. Преимущества и недостатки живых и убитых вакцин

Естественной живой вакциной был вирус коровьей оспы, который Дженнер в 1796 г. привил ребенку. От англ, vacca — корова — получили свое название вакцины. Примером эффективности вакцинопрофилактики являет­ся выдающийся успех в борьбе с оспой, завершившейся ее ликвидацией во всем мире. Большие успехи достиг­нуты в борьбе с полиомиелитом. В нашей стране была получена живая полиомиелитная вакцина из штаммов А. Сейбина, установлена ее безопасность и высокая эф-

фективность, после чего началось ее массовое применение в СССР, а затем и в большинстве стран мира. В резуль­тате плановой массовой вакцинации ликвидированы эпи­демии полиомиелита и имеют место лишь спорадические случаи заболеваний.

Имеются успехи в борьбе с корью. В нашей стране разработана живая коревая вакцина и организована мас­совая вакцинация против кори. В результате в 8—10 раз снижена заболеваемость ею. При правильной организации прививок можно ожидать полную ликвидацию кори. Полу­чена живая вакцина против паротита, которая применя­ется в ассоциации с коревой вакциной. Разработано несколько вариантов живой гриппозной вакцины. На оче­реди разработка живых вакцин против гепатита А и крас­нухи.

Корпускулярные убитые вакцины готовят из очищенного концентрированного вируса, инактивиро­ванного формальдегидом, аминометилольными соедине­ниями (соединения формальдегида с аминокислотами) или ультрафиолетовым облучением (последний метод не всегда бывает надежным). Достоинством этих вакцин является точная дозировка антигена и, следовательно, более или менее стандартный иммунный ответ. Недостат­ком убитых вакцин является необходимость многократно­го введения и инъекционный путь введения, в результате чего не происходит образования секреторных иммуногло­булинов класса А.

<

В нашей стране разработаны и применяются ряд инактивированных вакцин, например вакцина против грип­па и полиомиелита. Получена убитая вакцина против герпеса, которая применяется при рецидивирующих фор­мах кожных, глазных, стоматологических вирусных забо­леваний и при половом герпесе.

Первая вакцина против клещевого энцефалита была разработана советскими учеными в 1939 г. В последующие годы препарат совершенствовали в целях снижения его реактогенности и повышения эффективности. В настоящее время получены ареактогенные культуральные вакцины. Применяются вакцины против бешенства, полученные из мозга лабораторных животных и в культуре клеток. Полу­чены вакцины против лошадиных западного и восточного энцефаломиелитов, японского энцефалита.

В стадии внедрения находится вакцина против гепатита В, полученная из HBs-антигела. Количество убитых вакцин в ближайшие годы будет значительно увеличено.

6—351

Поствакцинальные осложнения. Вирусные вакцины и другие профилактические вирусные препараты контролирует Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских био­логических препаратов им. Л. А. Тарасевича М3 СССР, где проверяют безвредность препаратов для человека, им­муногенность, стерильность и другие их свойства. Для каждого препарата составляется инструкция по его приме­нению. Тем не менее, бывают случаи поствакцинальных осложнений, которые можно разделить на две группы. К первой группе относятся осложнения, связанные с на­рушением технических правил вакцинации, введением вакцин аллергизированным или ослабленным лицам. Ко второй группе относятся осложнения, вызванные исполь­зованием несовершенных препаратов. Высокая реактоген- ность вакцин может быть обусловлена рядом причин, в том числе биологическими особенностями производствен­ного штамма вируса, недостаточной инактивацией вируса, контаминацией живой вакцины диким штаммом и т. д. Например, тяжелые осложнения могут появиться при использовании вакцин против бешенства и клещевого эн­цефалита, полученных из мозга лабораторных животных. Поэтому эти вакцины теперь получают на культурах клеток, что значительно снижает их реактогенность.

Вакцины контролируют на стерильность, специфиче­скую безвредность (убитые и субъединичные вакцины не должны содержать живой вирус), реактогенность и имму­ногенность. Последняя изучается сначала на животных, а затем на волонтерах. При этом определяют сероконвер­сию — нарастание титра антител к данному вирусу после иммунизации, а если прививки многократные, то через две недели после каждой прививки. Окончательная оценка эпидемиологической эффективности проводится в шифро­ванных опытах, в которых равным количествам добро­вольцев вводят исследуемую вакцину и плацебо — индиф­ферентная жидкость, имитирующая вакцину.

Субъединичные вакцины. В корпускулярных вакцинах, приготовляемых из сложно устроенных вирио­нов, лишь поверхностные протективные антигены, со­ставляющие обычно около 10% вирусных белков, вызы­вают развитие вирусспецифического иммунитета. Осталь­ные белки и липиды лишь усиливают реактогенность и вызывают развитие аллергических реакций. Поэтому впол­не закономерным является получение субъединичных вакцин, содержащих протективные антигены. Как проме-

Рис. 35. Принцип конструирования субъединичных и синтетических вакцин.

I— вирион; II— субъединичная вакцина без носителя; III— субъединичная вакцина с носителем; IV — субъединичная вакцина нз антигенных детерминант, ассоциированных с носителем и иммуностимулятором.

жуточный этап применяются расщепленные (сплит) вак- цины, для приготовления которых вирус обрабатывают эфиром или другими жирорастворителями, удаляя липиды. Такие вакцины менее реактогенны, нежели корпускуляр­ные, однако в них сохранены балластные вирусные белки, не играющие роли в создании протективного иммунитета. Субъединичные вакцины лишены этих недостатков. Они готовятся следующим образом. Очищенные препараты вируса разрушают детергентами — химическими вещества­ми, растворяющими липиды, затем отделяют поверхност­ные протективные антигены от нуклеокапсидов либо путем центрифугирования, либо путем хроматографии на колон­ках. Очищенные препараты стерилизуют и концентрируют, удаляя детергент с помощью диализа. Полученные таким путем субъединичные вакцины обладают минимальной реактогенностью, однако иммуногенные свойства их обыч­но слабее, чем у корпускулярных вакцин. Субъединичные вакцины приготовлены из вирионов гриппа, на очереди — субъединичные вакцины против вирусов герпеса, бешенст­ва и других сложно устроенных вирусов.

Синтетические вакцины создают путем синте' за антигенных детерминант протективных вирусных бел ков. Однако чистый антиген, выделенный из состава вируса или искусственно созданный, не всегда обладает достаточной иммуногенностью, и иммунитет в ряде случа­ев не возникает. Антигены, вызывающие слабый иммун­ный ответ, должны быть конъюгированы с носителями и иммуностимуляторами, усиливающими иммунный ответ (рис. 35).

Вакцины будущего — синтетические вакцины — пред­ставляются в виде чистых протективных антигенов, полу­ченных путем клонирования синтезированных участков ге­нов в клетках высших эукариотов.

Генноинженерные вакцины. Экспрессия генов инсулина, соматотропного гормона (гормона роста), ин­терферона человека в прокариотичіеских системах показа­ла широкие возможности генетической инженерии и поставила на очередь задачу получения вакцин против инфекционных болезней и, в первую очередь, против ви­русных инфекций.

Однако экспрессия многих вирусных генов в прока­риотических системах отсутствует или незначительна в силу того, что указанные вирусы в ходе эволюции при­способились к паразитированию в организме человека и высших животных и используют для репродукции биосин­тетические системы клетки хозяев, имеющие существен­ные отличия от биосинтетических систем прокариотов. Лишь в тех случаях, когда белки (антигены) относитель­но просты, возможно использование прокариотических систем. Наряду с прокариотическими системами целесо­образно использование простых эукариотических систем, какими являются дрожжи. Однако и дрожжевые клетки не могут обеспечить синтез полноценных антигенов ряда вирусов человека и животных и для экспрессии их генов необходимы клетки высших эукариотов, что значительно усложнит и удорожит производство. Вакцины против по­лиомиелита и гриппа вряд ли будут широко производить­ся на перевиваемых клетках обезьян и человека методами генной инженерии, так как проще и дешевле производить эти вакцины, заражая клетки вирусом. Для вируса гепати­та А этот путь наиболее перспективен в связи с трудно­стью накопления его в лабораторных условиях. Для вируса гепатита В генноинженерные вакцины также решают проб­лему контроля вакцины, требующего использования до­рогостоящих пород обезьян. Получены рекомбинантные плазмиды, клонированные в кишечной палочке, однако стабильной экспрессии HBs-антигена в прокариотах полу­чить не удалось. Она достигнута в клетках низших эукариотов — дрожжах. Достоинством дрожжевой вакци­ны является ее относительно высокая иммуногенность, полная безвредность, отсутствие необходимости контроля на обезьянах, дешевизна. Экспрессия HBs-антигена осу­ществлена в культуре клеток млекопитающих (грызуны), и такая вакцина может конкурировать с дрожжевой.

Перспективным является также использование в ка­честве вектора геномов крупных ДНК-содержащих виру­сов и в первую очередь вируса осповакцины.

Антиидиотипические антитела — это анти­тела к антителам против вирусных антигенов, которые по своей структуре сходны с антигенами и способны индуцировать гуморальный и клеточный иммунный ответ. Предполагается в будущем использование их в качестве эффективных и безвредных вакцин.

Указанные новые направления особенно перспективны для осуществления специфической профилактики инфек­ций, вызываемых вирусами, которые не культивируются в лабораторных условиях, имеют много серотипов или анти­генно нестабильны и вызывают лишь кратковременный иммунитет.

<< | >>
Источник: Букринская А.Г.. Вирусология.— M.: Медицина, 1986 г. 336 с.. 1986

Еще по теме НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ:

  1. ХИМИОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
  2. Глава 11. ХИМИОТЕРАПИЯ И ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
  3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФЕНАЗИДА ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СОЧЕТАННЫМ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
  4. Глава 12. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
  5. МЕДЛЕННЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
  6. ПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
  7. МЕХАНИЗМ РАСПРОСТРАНЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИИ
  8. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ НА КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ
  9. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ НА УРОВНЕ ОРГАНИЗМА
  10. Глава 8. ПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
  11. МЕСТО ТВИ СРЕДИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ.
  12. Глава 6 СОВРЕМЕННЫЕ ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ ТРАНСФУЗИОННЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
  13. Медленные вирусные инфекции, вызываемые вирионами
  14. Медленные вирусные инфекции, вызываемые прионами
  15. Грипп и острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ)
  16. ГРИПП И ДРУГИЕ ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
  17. ВОЗБУДИТЕЛИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ ЧЕЛОВЕКА
  18. РОЛЬ ВОДНОГО ФАКТОРА В РАСПРОСТРАНЕНИИ КИШЕЧНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ