<<
>>

ИНТЕРФЕРОН

А. Айзекс и Ж. Линдеман в 1957 г. обнаружили, что клетки, зараженные вирусом, вырабатывают особое вещест­во, угнетающее размножение как гомологичных, так и гетерологичных вирусов, которое они назвали интер­фероном.

В дальнейшем было показано, что существует много интерферонов и поэтому следует говорить о системе интерферона. Если иммунная система обеспечивает белковый гомеостаз и через него устраняет чужеродную генетическую информацию, то система интерферона непосредственно воздействует на чужеродную генетиче­скую информацию, устраняя ее из организма на клеточном уровне, и тем самым обеспечивает нуклеиновый гомеостаз. Система интерферона тесно взаимодействует с иммунной системой.

Интерфероны являются белками с молекулярной массой, колеблющейся у разных интерферонов от 22∙ IO3 (мышиный интерферон) до 94∙ IO3(интерферон форели). Углеводные цепочки в молекуле В- и у-интерферона не обязательны для его активности.

Интерфероны закодированы в генетическом аппарате клетки. Гены для человеческого фибробластного интерфе­рона располагаются во 2-й, 9-й и длинном плече 5-й хромосомы, а ген, регулирующий транскрипцию — в коротком плече той же хромосомы. Ген, детерминирующий восприимчивость к действию интерферона, локализован в 21-й хромосоме. Ген для а-интерферона располагается в 9-й хромосоме, для у-интерферона — в 11-й хромосоме.

Система интерферона не имеет центрального органа, так как способностью вырабатывать интерферон обладают все клетки организма позвоночных животных, хотя наиболее активно вырабатывают его клетки белой крови.

Интерферон спонтанно не продуцируется интактными клетками и для образования его нужны индукторы, како­выми могут быть вирусы, бактериальные токсины, экстракты из бактерий и грибов, фитогемагглютинины, синтетические вещества — поликарбоксилаты, полисуль­фаты, декстраны, но наиболее эффективными индукторами интерферона являются двунитчатые РНК: двунитчатые вирусные PHK и двунитчатые синтетические сополимеры рибонуклеотидов (поли-ГЦ, поли-ИЦ) и др.

Индукция интерферона происходит вследствие дерепрессии его генов.

Типы интерферонов. Известны три типа интерферонов человека: а-интерферон, или лейкоцитарный интерферон, который продуцируется лейкоцитами, обработанными вирусами и другими агентами; 6-интерферон, или фиброб­ластный интерферон, который продуцируется фиброблас­тами, обработанными вирусами и другими агентами. Оба эти интерферона принадлежат к типу 1. Более сильный у-интерферон, или иммунный интерферон, принадлежит к типу 2. Имеется несколько подтипов а-интерферона, и общее число их у человека доходит до 25. Сравнительная характеристика интерферонов человека приведена в табл. 14. Активность интерферонов измеряется в междуна­родных единицах (ME). Одна единица соответствует количеству интерферона, которое ингибирует репродукцию вируса на 50%.

При индукции интерферонов синтезируется два и более его типов. Так, при индукции интерферона на лимфобластах образуется 87% лейкоцитарного и 13% фибробластного интерферона, при индукции интерферона на фибробластах имеют место обратные соотношения. Между тремя типами интерферонов могут существовать синергические взаимодействия.

Свойства интерферонов. Интерфероны обладают видот­каневой специфичностью. Это означает, что интерфе­рон человека действует только в организме человека, но неактивен в организме других биологических видов. Конечно, барьеры видовой специфичности не абсолютны: интерферон человека проявляет некоторую активность в тканях человекообразных обезьян, а куриный интерфе­рон в организме близких видов семейства куриных. Однако активность интерферона в гетерогенных организмах резко

Таблица 14. Сравнительная характеристика α-, β- и γ-интерферонов человека

снижается. Поэтому можно заключить, что интерфероны, появившиеся у позвоночных, эволюционировали вместе с хозяевами. Интерферон является относительно устой­чивым белком и хорошо переносит кислую среду (pH 2,2), что используется для выделения его и очистки.

Антигенные свойства интерферонов мало выражены, в связи с чем антитела к нему удается получить лишь после многократных иммунизаций.

Интерфероны не обладают специфичностью в отноше­нии вирусов и действуют угнетающе на репродукцию различных вирусов, хотя разные вирусы обладают неоди­наковой чувствительностью к интерферону. Чувствитель­ность к нему обычно совпадает с индуцирующей актив­ностью к интерферону. Наиболее часто применяемыми' индукторами интерферона и тест-вирусами для его титрования являются рабдовирусы (вирус везикулярного стоматита), парамиксовирусы, тогавирусы. Продукция интерферона зависит также от характера применяемых клеток. Существуют клетки, дефектные по нескольким генам интерферона.

Интерфероны оказывают антивирусное, противоопухо­левое, иммуномодулирующее и многие другие действия. Наиболее изучено их антивирусное действие, и именно на вирусных моделях выяснены биологические и другие свойства интерферонов.

Интерферон оказывает противоопухолевое действие при парентеральном введении в больших дозах, связанное с подавлением им цитопролиферативной активности. Добавление интерферона к культуре нормальных клеток сопровождается уже через 2 ч угнетением в них синтеза ДНК. При вирусиндуцированных опухолях интерферон угнетает репродукцию онковирусов и одновременно подав­ляет цитопролиферативную активность.

Интерферон является регулятором различных меха­низмов иммунного ответа, оказывая стимулирующее или угнетающее действие на иммунные реакции.

Механизм действия интерферона. Интерферон связы­вается с клеточными рецепторами, находящимися на плазматической мембране, что служит сигналом для дерепрессии соответствующих генов. В результате индуци­руется синтез особой протеинкиназы PKds, которая при­сутствует в следовых количествах во всех клетках млекопитающих и активируется низкими концентрациями двунитчатой РНК, а в зараженных вирусами клетках — вирусными репликативными комплексами.

Протеинкиназа фосфорилирует а-субъединицу иниции­рующего фактора трансляции eIF-2, и фосфорилирова­ние блокирует активность инициирующего фактора.

В результате иРНК, связанная с инициирующим комплек­сом, не может связаться с большой рибосомальной субъ­единицей, и поэтому ее трансляция блокируется. Ини­циирующий фактор eIF-2 в одинаковой степени необ­ходим для трансляции как клеточных, так и вирусных иРНК, однако преимущественно блокируется трансляция вирусных иРНК, связанных с вирусными двунитчатыми РНК-структурами, в результате локальной активации протеинкиназы.

В обработанных интерфероном клетках индуцируется синтез фермента — синтетазы, которая катализирует 2,5-олигоадениловую кислоту, переключающую действие клеточных нуклеаз на разрушение вирусных иРНК. Таким образом, вирусные иРНК подвергаются разруше­нию нуклеазами (рис. 34). Блокирование интерфероном стадии инициации трансляции и разрушение иРНК обусловливают его универсальный механизм действия при

Рис. 34. Механизм действия интерферона. 1— интерферон; 2— клеточный рецептор.

инфекциях, вызванных вирусами с разным генетическим материалом.

Применение интерферонов. Интерфероны применяются для профилактики - и лечения ряда вирусных инфекций. Их эффект определяется дозой препарата, однако высокие дозы интерферона оказывают токсическое действие. Интерфероны широко применяются при гриппе и других острых респираторных заболеваниях. Препарат эф­фективен на ранних стадиях заболевания, применяется местно, например путем закапывания или введения с помощью ингалятора в верхние дыхательные пути в кон­центрациях до 3∙ IO4—5∙ IO4ед 2—3 раза в день. При конъюнктивитах интерферон применяют в виде глазных капель. Интерфероны оказывают терапевтическое действие при гепатите В, герпесе, а также при злокачественных ново­образованиях. При этих заболеваниях назначают более высокие концентрации. Препарат применяется парентераль­но — внутривенно и внутримышечно в дозе IO5ед на 1 кг массы тела. Более высокие дозы оказывают побочное дей­ствие (повышение температуры, головная боль, выпадение волос, ослабление зрения и т. д.). Интерферон может вызвать также лимфопению, задержку созревания макро­фагов, у детей — тяжелые шоковые состояния, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями — инфаркт мио­карда. Очистка интерферона значительно снижает его ток­сичность и позволяет применять высокие концентрации. Очист­ка осуществляется с помощью аффинной хроматографии с использованием моноклональных антител к интерферону.

Генноинженерный интерферон. Генноинженерный лейкоцитарный интерферон получают в прокариотических системах (кишечной палочке). Биотехнология получения интерферона включает следующие этапы: 1) обработка лейкоцитарной массы индукторами интерферона; 2) вы­деление из обработанных клеток смеси иРНК; 3) полу­

чение суммарных комплементарных ДНК (кДНК) с помощью обратной транскриптазы; 4) встраивание кДНК в плазмиду кишечной палочки и ее клонирование; 5) отбор клонов, содержащих гены интерферона; 6) вклю­чение в плазмиду сильного промотора для успешной транскрипции гена; 7) экспрессия гена интерферона, т. е. синтез соответствующего белка; 8) разрушение прокарио­тических клеток и очистка интерферона с помощью аффин­ной хроматографии.

Получены высокоочшценные и концентрированые препараты интерферона, которые испытываются в клинике.

<< | >>
Источник: Букринская А.Г.. Вирусология.— M.: Медицина, 1986 г. 336 с.. 1986

Еще по теме ИНТЕРФЕРОН:

  1. Интерферон - гамма
  2. Лечение ОРВИ
  3. Лечение
  4. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ПРОФИЛАКТИКА COVID-19 У ВЗРОСЛЫХ
  5. Медицинские иммуно-биологические препараты (МБП)
  6. Приложение 8 Рекомендованные схемы лечения в зависимости от тяжести заболевания
  7. Антифиброзная терапия
  8. СТИМУЛЯЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ЗАЩИТЫ РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ АППАРАТА НИЗКОИНТЕНСИВНОЙ ДМВ ТЕРАПИИ «АКВАТОН»
  9. ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
  10. Диагностическое и прогностическое значение интерферонового статуса при нозокомиальной пневмонии.
  11. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  12. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  13. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ
  14. Микоплазмоз респираторный
  15. УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
  16. Приложение 10 Рекомендованные схемы медикаментозной профилактики COVID-19
  17. Клинические особенности больных идиопатическим миелофиброзом