<<
>>

Противовоспалительные эффекты терапии статинами у больных с сердечной недостаточностью

Противовоспалительные свойства этих препаратов обусловлены как липидными, так и нелипидными механизмами их действия:

1. Снижение высвобождения NO из эндотелиальных клеток ассоциируется с повышением адгезии ряда молекул, находящихся на их поверхности, например Р-селектина и ICAM-1 — интрацеллюлярной молекулы-1 адгезии [91].

В эксперименте повышение адгезии лейкоцитэндотелиальных клеток можно вызвать длительным системным назначением окисленных ЛПНП, что наблюдается, например, при гиперхолестеринемии [90]. Молекулы адгезии — это белки, расположенные на поверхности различных, в том числе эндотелиальных, клеток. Благодаря им осуществляются межклеточные взаимодействия и продвижение клеток под эндотелий [97]. Известны три вида адгезивных

молекул — интегрины, селектины и надсемейство Ig. Место локализации интегринов — клеточная мембрана лейкоцитов; E- и P-селектинов, Ig VCAM, ICAM и PECAM-Е- и Р-селектинов — эндотелиоциты. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) содержание адгезивных молекул существенно повышается [90], в частности, растворимых в крови sVCAM, sICАM-1, SP- и sE-селектинов, что приводит к более легкой миграции лейкоцитов через эндотелий и инфильтрации сосудов нейтрофилами/макрофагами . В эксперименте было установлено, что флувастатин, не оказывая существенного влияния на уровень липидов, может ослаблять действие таких стимулов воспаления, как лейкотриен В4 и фактор активации тромбоцитов (ФАТ) [97]. Липиднезависимый

противовоспалительный эффект подтвержден в эксперименте R.Scalia et al., A.M. Lefer et al. [136] при использовании симвастатина и

церивастатина, действие которых (по отношению к адгезивной способности моноцитов к эндотелию) осуществлялось иным путем — как посредством угнетения актин-обусловленной полимеризации мембран, так и воздействием на интегрин-адгезирующие молекулы (в физиологических условиях) СD 11а, СD 18 и VLA-4 [91].

2. Aнтивоспалительные эффекты статинов обусловлены и совершенно иными механизмами их действия. Вторым по изученности (не исключено, что и по перспективе практического использования) является установленный факт снижения рядом статинов продукции провоспалительных цитокинов, обладающих свойством подавления продукции сосудами eNOS. Не вдаваясь в подробности огромного количества данных по этому вопросу, полученных в эксперименте, отметим, что еще в 1999 г. U. Ikeda et al. установили, что флувастатин и симвастатин (но не правастатин) существенно ингибировали ангиотензин 2-индуцированную секрецию интерлейкина-6 (ИЛ-6) в культуре клеток ГМК человека. Это сопровождалось снижением уровня С-реактивного белка — важного маркера воспаления. На модели асептического

воспаления, вызываемого инъекцией экстракта из ирландского мха (carrageenan), было показано, что профилактический пероральный прием симвастатина (за 1 час до инъекции) уменьшает выраженность отека на 48% [143]. Эффект был получен у мышей, не имевших изменений липидного спектра крови.

3. На сегодняшний день четко установлена тесная связь между уровнем такого «классического» острофазного белка воспаления, как СРБ, и риском возникновения наиболее грозных сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей, например острого инфаркта миокарда, и их осложнений [130]. Другими словами, чем выше уровень СРБ в плазме крови пациента (или обследуемого здорового человека), тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них или шанс их возникновения у здоровых людей. Причина проста: высокий уровень СРБ приводит к существенному повышению содержания цитокинов в эндотелиальных клетках и повышению адгезивности ряда молекул, расположенных на их поверхности [120, 121]. Кстати, показано, что симвастатин (но не традиционный противовоспалительный препарат аспирин) оказывает благоприятное действие по снижению провоспалительного эффекта СРБ [121].

4. Статины могут оказывать свое противовоспалительное действие посредством иммуномодулирующего механизма.

Теоретическим обоснованием является факт снижения (in vitro) цитотоксического влияния Т-лимфоцитов при совместном применении правастатина и циклоспорина за счет синергизма, а также степени выраженности гистопатологического действия ряда молекул, например МНС-II, что достигается подавлением активности опосредованного влияния интерферона-гамма [99].

Рядом исследований (CARE и др.) было показано, что многие статины способны снижать содержание в плазме крови СРБ независимо от уровня холестерина [130]. Заметим, что именно статины (например,

симвастатин), но не традиционные противовоспалительные препараты (тот же аспирин) вызывают противовоспалительный эффект [121].

В результате ретроспективного анализа крупного шотландского исследования WOSCOРS (1998) установлено, что в двух сопоставимых по конечному уровню холестерина (от 140 до 180 мг/дл, или 3,62—4,65 ммоль/л) группах — плацебо и у лиц, получавших правастатин, риск сердечно-сосудистых событий был совершенно разный: у больных, леченных правастатином, он оказался на 36% ниже, чем в группе плацебо, имевшей нормальный уровень ОХС [131].

Из результатов исследований, проведенных ранее in vivo [130], известно, что некоторые статины могут оказывать антивоспалительное действие посредством снижения плазменного СРБ. К настоящему времени сложилось мнение, что уровень СРБ может служить прогностическим критерием эффективности терапии статинами в плане первичной профилактики неблагоприятных коронарных событий у лиц с системным воспалением, но без существенно выраженной гиперлипидемии [120]. Более того, в масштабном исследовании CΛRE' [130] показано, что наиболее выраженный успех в предупреждении эпизодов неблагоприятных коронарных событий при использовании правастатина у постинфарктных пациентов, находящихся в стабильном состоянии, достигнут в подгруппе с исходно высоким уровнем СРБ независимо от исходного уровня ОХС, триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Спустя 3 года [154] было установлено, что и у пациентов со стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов с имплантированными стентами риск развития сердечно-сосудистых осложнений под влиянием терапии статинами наиболее убедительно снижался в случаях с исходно высоким уровнем СРБ.

1.5

<< | >>
Источник: Пинчук Татьяна Витальевна. Клинические и лабораторно-инструментальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Еще по теме Противовоспалительные эффекты терапии статинами у больных с сердечной недостаточностью:

  1. Гиполипидемические эффекты статинов у больных с хронической сердечной недостаточностью
  2. Пинчук Татьяна Витальевна. Клинические и лабораторно-инструментальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук,
  3. ГЛАВА 1 Использование статинов в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности (Литературный обзор)
  4. Хачирова Асият Исмаиловна. Противовоспалительные эффекты малых доз аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014, 2014
  5. Диастолическая сердечная недостаточность и статины: мало изученные патофизиологические, диагностические, лечебные и прогностические аспекты
  6. Антиаритмический эффект статинов
  7. 3.4.3.Особенности противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском и различными вариантами сочетания генотипов.
  8. Вариабельность сердечного ритма у больных с хронической систолической и диастолической сердечной недостаточностью
  9. Выявление взаимосвязи между наличием полиморфизмов генов и особенностями противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.
  10. Буй Минь Зиеп. СВЯЗЬ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОСЛОЖНЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. МОСКВА - 2014, 2014
  11. Гиполипидемические эффекты терапии симвастатином
  12. Глава 15. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
  13. Оценка содержания СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 в крови у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.
  14. Стадии сердечной недостаточности
  15. ФК сердечной недостаточности