Продукция глюкокортикоидных гормонов. Их роль в различных метаболических процессах в организме. Механизмы действия на различных уровнях регуляции. Участие в развитии воспалительного процесса. Механизмы глюкокортикоидной недостаточности
Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов.
Причем, наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов [34].Основным глюкокортикоидным гормоном у человека является гидрокортизон (кортизол). Суточная секреция кортизола составляет 15-30 мг и обладает выраженным суточным ритмом. Пик максимального уровня кортизола приходится на ранние утренние часы (6-8 часов утра), а минимальное его содержание отмечается в ночные часы (0-4 часа). Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. В норме на долю свободного, биологически активного кортизола приходится около 5% его количества, присутствующего в крови. Приблизительно 90% кортизола связываются специфическим белком (а2-глобулином) - транскортином, обладающим высоким средством к гормону и низкой емкостью. Менее 5% кортизола связывается белком с низким сродством и высокой емкостью - альбумином. Необходимо отметить, что именно от количества свободного кортизола зависит его биологическая активность, проявляющаяся в непосредственном воздействии на ткани.
Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Большинство эффектов глюкокортикоидов имеет в основном катаболическую направленность и характеризуется ускорением распада белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют синтезу глюкозы в ней (глюконеогенез). Такое действие объясняется, главным образом, мобилизацией аминокислотных предшественников гликогена из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и соеди
нительная ткань, вследствие усиления распада белка (катаболический эффект), а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями (антианаболический эффект).
Вызываемая глюкокортикоидами гипераминоацидемия способствует глюконеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Однако глюкокортикоиды не во всех тканях оказывают катаболическое действие. Так, в печени они стимулируют синтез некоторых ферментов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты возрастает. Кроме того, глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кислот, повышая активирующее действие жиромобилизи- рующих гормонов (катехоламинов, гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.Глюкокортикоиды (кортизол) по-разному влияют на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового матрикса в позвонках (трабекулярная кость), но в минимальной степени действуют на длинные трубчатые кости, имеющие преимущественно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается [34].
Глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным действием, которое связано с их влиянием на микрососуды, клетки и продукцию клетками медиаторов воспаления.
Одним из основных компонентов воспалительного процесса в бронхах и легких является повышение проницаемости сосудов микровас- кулярного русла, пропотевание жидкой части плазмы в межклеточное пространство и формирование воспалительного отека. Экспериментальные исследования на грызунах показали, что вводимые внутривенно или местно глюкокортикоиды ингибируют вызванную медиаторами воспаления повышенную проницаемость микрососудов [48]. Этот эффект обусловлен как прямым стабилизирующим действием глюкокортикоидов на эндотелий сосудов, так и повышением чувствительности сосудистой стенки к прессорным агентам, например катехоламинам (пермиссивное действие глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды угнетают также повышение проницаемости сосудов, вызванное нейрогенным воспалением в бронхах.
Предполагается, что это происходит благодаря повышению активности нейтральной эндопептидазы, которая угнетает высвобождение тахикининов из чувствительных нервных окончаний [44].К числу основных механизмов противовоспалительного действия глюкокортикостероидов можно отнести их влияние на количество и активность клеток, участвующих в реализации воспаления в бронхах и легких, причем это влияние их весьма разнообразно. Так, показано, что
кортикостероиды снижают количество циркулирующих в крови базофилов, эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов [51]. Отчасти этот эффект связан с угнетением факторов ингибирующих гранулоцитопоэз, таких как гранулоциты - макрофаги колониестимулирующий фактор (ГМКСФ). Кроме того, кортикостероиды стимулируют выход эозинофилов и, возможно, лимфоцитов из кровяного русла и депо в периферические ткани, в том числе и в бронхо-легочную, приводя, таким образом, к уменьшению их количества в крови. В связи с этим эозинопенический и лимфо- пенический эффекты глюкокортикоидов в последнее время связывают, в основном, не с разрушением клеток в крови, а их перераспределением в тканях организма [44].
Количество тучных клеток в слизистой бронхов вторично уменьшается под влиянием глюкокортикоидов, что связывают с ингибицией ими высвобождения факторов роста тучной клетки, таких как интерлейкин- 3 и ГМКСФ.
В дальнейшем под влиянием глюкокортикоидов угнетается выход большинства лейкоцитов из сосудистого русла в периферические ткани и органы вследствие ингибиции высвобождения хемоаттрактантов и цитокинов, активирующих эндотелий сосудов, таких как интерлейкин-1, фактор, некротизирующий опухоли [51]. В то же время глюкокортикоиды стимулируют синтез нейтрофилов в костном мозге, что приводит к увеличению содержания нейтрофилов в периферической крови.
Кроме того, глюкокортикоиды действуют не только на подвижность лейкоцитов, но и также на различные их функции. Установлено, что они повышают синтез β-адренорецепторов, вследствие чего усиливается β- адренергический ответ, активизируется аденилатциклаза, усиливается синтез ц-АМФ [51].
Глюкокортикоиды также ингибируют дегрануляцию макрофагов, базофилов и тучных клеток, что доказано пока в экспериментах на животных.Во всяком случае, показано снижение количества рецепторов комплемента и активности моноцитов человека под влиянием глюкокортикоидов. Они уменьшают также пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают их активность за счет угнетения продукции интерлейкина-2 [51].
В последние годы установлено, что глюкокортикоиды уменьшают количество и снижают активность дендритных клеток в слизистой бронхов, что угнетает активность воспаления в ответ на такие стимулы, как аллерген [54].
На субклеточном и молекулярном уровне механизм действия глюкокортикоидов объясняется их влиянием на генетический аппарат клетки. Считается, что вследствие своей липофильности стероиды свободно проходят через клеточную мембрану и проникают внутрь клетки, где связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами. Далее комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро клетки, в KO-
тором он действует как фактор транскрипции, связываясь со специфичными, чувствительными к нему областями ДНК. Это взаимодействие приводит к активации или угнетению гена-мишени [59]. В результате этого взаимодействия уменьшается или увеличивается синтез матричной PHK (м-РНК), что, в свою очередь, приводит к повышению продукции некоторых медиаторов, ферментов и других белков, включая липо- кортин-1, эндонуклеазы, нейтральную эндопептидазу, β-адренорецепторы и к снижению продукции других медиаторов, прежде всего, цитокинов. В настоящее время установлено, что цитокины играют ведущую роль в формировании и прогрессировании воспалительного процесса при острых и хронических неспецифических заболеваниях легких, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких [45]. Поэтому активно ведется поиск новых путей терапии, основанной на воздействии на цитокины. Однако пока не удалось создать специфические цитокин-ингибиторы, которые оказались бы в лечении воспаления более эффективными, чем глюкокортикоиды [45].
В последние годы были обнаружены новые механизмы взаимодействия глюкокортикоидов с цитокинами. Известно, что цитокины действуют на клетки путем, изменения транскрипции генов. Их взаимодействие с рецепторами на поверхности клетки приводит к активации факторов транскрипции, таких, как активатор протеина-1 (АП-1) и ядерный фактор каппа-В (ЯФкБ) [45, 59]. Эти факторы затем направляются в ядро клетки, где связываются с ДНК (в принципе, таким же путем, как и комплекс глюкокортикоид-рецептор) и влияют, таким образом, на синтез м-РНК и продукцию провоспалительных протеинов (цитокинов) в клетке. Оказалось, что комплекс глюкокортикоид-рецептор может взаимодействовать непосредственно как с АП-1, так и с ЯФкБ в ядре, предупреждая, таким образом, их действие как фактор транскрипции ДНК и эффективно блокируя влияние цитокинов на клетку. Это протеин - протеиновое взаимодействие - более достоверно, по мнению некоторых авторов, объясняет очень важный механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов [59, 60]. Поскольку ЯФкБ и АП-1 опосредуют хронизацию воспалительных эффектов, их инактивация приводит к угнетению этого процесса.
Недавно было также показано, что дексаметазон стимулирует продукцию 1 каппа-Б-альфа, белка, который связывается с ЯФкБ в цитоплазме и предупреждает его транслокацию в ядро клетки [59]. Угнетение транслокации ЯФкБ также ведет к редукции высвобождения цитокинов и к уменьшению выраженности воспалительной реакции.
Кроме цитокинов, важная роль в формировании воспалительного процесса в бронхо-легочном аппарате, при таких заболеваниях, как бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит, отводится эйкозаноидам, которые синтезируются из мембранных фосфолипидов пу
тем активации каскада энзимов, известных как каскад арахидоновой кислоты. К эйкозаноидам относятся такие биологически активные вещества, как лейкотриены, простагландины, тромбоксан и липоксины [45]. Лейкотриены относятся к числу наиболее мощных воспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе различных заболеваний бронхов и легких. Известно, что глюкокортикоиды ингибируют высвобождение лейкотриенов из клеток воспаления. Механизм их действия объясняют стимуляцией синтеза белка липокортина-1, который блокирует фермент фосфолипазу A2, "запускающий" метаболизм арахидоновой кислоты [44, 54].
Оказалось также, что глюкокортикоиды уменьшают продукцию окиси азота, одного из агрессивных факторов воспаления, который обнаруживается в выдыхаемом воздухе при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей [41, 61]. Окись азота образуется из L-аргинина базальными эпителиальными клетками под влиянием индуцируемой нит- ро-оксид-синтазы [55]. Глюкокортикоиды ингибируют активность этого фермента за счет блокады цитокинов (интерлейкина-1-бета и фактора, некротизирующего опухоль-альфа), которые индуцируют экспрессию нитро-окрид-синтазы [56].
Таким образом, глюкокортикоиды обладают мощным ингибирующим эффектом на воспалительный процесс благодаря широте и многообразию механизмов действия на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.
Поэтому дефицит эндогенного кортизола, появляющийся у больных, особенно с затяжными или хроническими формами воспаления в бронхах и легких, способствует развитию и прогрессированию воспалительного процесса. Механизмы развития глюкокортикоидной недостаточности могут быть различными, связанными как с нарушением функции надпочечников, так и с вненадпочечниковыми факторами.
Надпочечниковая глюкокортикоидная недостаточность, вызванная нарушением синтеза глюкокортикоидных гормонов клетками коры надпочечников, чаще всего обусловлена продолжительной гормональной терапией [36, 58], истощением резервных возможностей коры надпочечников вследствие длительного стресса, интоксикации и гипоксии, встречающихся при длительно текущих хронических заболеваниях, в том числе и бронхиальной астме [24, 30]. Другим, более редким вариантом развития надпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности, является нарушение соотношения между основными гормонами, синтезируемыми корой надпочеников [23]. Выяснилось, что под влиянием ряда факторов (хроническая гипоксия, метаболические нарушения) происходит уменьшение синтеза кортизола (основного глюкокортикоидного гормона человека) при одновременном увеличении синтеза кортикостерона,
обладающего значительно меньшим противовоспалительным и антиал- лергическим действием.
К факторам, способствующим снижению стероидогенной функции коры надпочечников, следует отнести нарушения взаимодействия в системе регуляции гипоталамус.-гипофиз-кора надпочечников. Хорошо известно, что регуляция синтеза глюкокортикоидов в норме осуществляется, в основном, по принципу отрицательной обратной связи, то есть снижение уровня кортизола в плазме крови ведет к увеличению синтеза кортикотропин-рилизинг-гормона (кортиколиберина) гипоталамусом и АКТГ-гипофизом. Проведенное на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова обследование 56 больных бронхиальной астмой с использованием малого дексаметазонового теста позволило выявить у 80% из них нарушение функционирования системы гипотала- мус-гипофиз-кора надпочечников, которое было связано, по-видимому, с повышением порога чувствительности клеток гипоталамуса и гипофиза к ингибирующему действию глюкокортикоидов [30, 31]. А это приводит к стимуляции синтеза глюкокортикоидов корой надпочечников на начальных этапах формирования бронхиальной астмы с последующим истощением резервных возможностей коры надпочечников при прогрессировании заболевания.
Одной из важных причин развития вненадпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности является повышенное связывание гормонов белками плазмы транскортином и альбумином. Синтетические стероиды связываются транскортином несколько слабее, чем гидрокортизон, что обусловливает их более легкое проникновение в ткани организма [26].
Данные литературы и результаты исследований, проведеннных на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, свиди- тельствуют о повышенном связывании глюкокортикоидов транскортином и снижении уровня свободной, биологически активной фракции гормонов у части больных бронхиальной астмой [14, 30]. Причины повышения активности транскортина недостаточно изучены (одной из них является увеличение уровня эстрогенов в плазме крови), однако совершенно очевидно, что этот фактор может служить одним из механизмов развития относительной глюкокортикоидной недостаточности при сохраненной или даже повышенной стероидогенной функции коры надпочечников.
Определенное значение в биологической инактивации гидрокортизона имеет также связывание его с клетками крови, прежде всего, эритроцитами [26].
Кроме описанных механизмов развития глюкокортикоидной недостаточности, у больных бронхиальной астмой имеет место тканевой или клеточный механизм ее формирования. По данным В.И. Пыцкого [23] и наших собственных исследований,почти у 60% обследованных больных
бронхиальной астмой отмечалось достоверное увеличение числа лимфоцитов, устойчивых к действию физиологических и фармакологических концентраций кортизола [30]. Исследования, проведенные на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, позволили выявить достоверное снижение поглощения кортизола лифмоцитами у больных бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми лицами. Наиболее значительно кортизол-поглощение лимфоцитов было нарушено у больных инфекционно-зависимым и дисгормональним вариантами заболевания [30, 39,]. По-видимому, уменьшение кортизолпоглощения лимфоцитов связано со снижением числа мембранных рецепторов глюкокортикоидов, которым принадлежит, по современным представлениям, важная роль в проникновении гормона внутрь клетки и, реализации его биологических эффектов [6].
По-видимому, клеточный механизм развития глюкокортикоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой проявляется раньше других механизмов, поскольку нарушения поглощения кортизола лимфоцитами были обнаружены у больных с предастмой и лиц с угрозой развития бронхиальной астмы [35, 31].
8.1.3.
Еще по теме Продукция глюкокортикоидных гормонов. Их роль в различных метаболических процессах в организме. Механизмы действия на различных уровнях регуляции. Участие в развитии воспалительного процесса. Механизмы глюкокортикоидной недостаточности:
- Щитовидная железа. Возможные механизмы участия гормонов щиитовидной железы в развитии воспалительного процесса
- Участие половых гормонов в развитии и обострениях воспалительного процесса
- Гормоны мозгового слоя надпочечников. Их роль в развитии воспалительного процесса
- Поджелудочная железа. Возможная роль инсулина в развитии воспалительного процесса
- Бактериальный воспалительный процесс при различных острых и хронических заболеваниях бронхов и легких
- Механизм развития эпидемического процесса
- Минералокортикоидные гормоны. Их возможное влияние на воспалительный процесс
- Глава 5. ЗАВИСИМОСТЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЛИМФОЦИТАХ БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ НА ФОНЕ ГРИППА С РАЗЛИЧНЫМИ СТЕПЕНЯМИ ТЯЖЕСТИ
- РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
- Роль специфических и неспецифических механизмов в развитии атопии и атопического дерматита
- РОЛЬ ДЕАЦЕТИЛАЗЫ 2 ГИСТОНОВ (HDAC2), ФОСФОИНОЗИТИД 3 КИНАЗЫ 6 (PIK36) И ИЗОФОРМ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА (ГР) А И В У БОЛЬНЫХ ПЕРЕКРЕСТНЫМ СИНДРОМОМ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА - ХОБЛ (ПС)
- ГЛАВА 4. РОЛЬ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ФОРМИРОВАНИИ И РАЗВИТИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ
- 6.3. Механизмы действия противовоспалительных лечебных препаратов
- Клеточные и субклеточные механизмы формирования защитных и патологических реакций организма при воспалении