<<
>>

Продукция глюкокортикоидных гормонов. Их роль в различных метаболических процессах в организме. Механизмы действия на различных уровнях регуляции. Участие в развитии воспалительного процесса. Механизмы глюкокортикоидной недостаточности

Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо по­лучаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приво­дят к образованию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпо­чечниковых андрогенов.

Причем, наружная (клубочковая) зона уча­ствует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пуч­ковая и сетчатая) служат местом биосинтеза глюкокортикоидов и анд­рогенов [34].

Основным глюкокортикоидным гормоном у человека является гид­рокортизон (кортизол). Суточная секреция кортизола составляет 15-30 мг и обладает выраженным суточным ритмом. Пик максимального уров­ня кортизола приходится на ранние утренние часы (6-8 часов утра), а минимальное его содержание отмечается в ночные часы (0-4 часа). Кор­тизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с бел­ком и в виде метаболитов. В норме на долю свободного, биологически активного кортизола приходится около 5% его количества, присутству­ющего в крови. Приблизительно 90% кортизола связываются специфи­ческим белком (а2-глобулином) - транскортином, обладающим высоким средством к гормону и низкой емкостью. Менее 5% кортизола связыва­ется белком с низким сродством и высокой емкостью - альбумином. Необходимо отметить, что именно от количества свободного кортизола зависит его биологическая активность, проявляющаяся в непосредствен­ном воздействии на ткани.

Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеи­новых кислот. Большинство эффектов глюкокортикоидов имеет в ос­новном катаболическую направленность и характеризуется ускорением распада белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увели­чивают содержание гликогена в печени и способствуют синтезу глюкозы в ней (глюконеогенез). Такое действие объясняется, главным образом, мобилизацией аминокислотных предшественников гликогена из пери­ферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и соеди­

нительная ткань, вследствие усиления распада белка (катаболический эффект), а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями (антианаболический эффект).

Вызываемая глюкокорти­коидами гипераминоацидемия способствует глюконеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Однако глюкокортикоиды не во всех тканях оказывают катаболическое действие. Так, в печени они стимули­руют синтез некоторых ферментов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кис­лоты возрастает. Кроме того, глюкокортикоиды регулируют мобилиза­цию жирных кислот, повышая активирующее действие жиромобилизи- рующих гормонов (катехоламинов, гипофизарных пептидов) на клеточ­ную липазу.

Глюкокортикоиды (кортизол) по-разному влияют на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологичес­кие дозы кортизола уменьшают содержание белкового матрикса в по­звонках (трабекулярная кость), но в минимальной степени действуют на длинные трубчатые кости, имеющие преимущественно плотное строе­ние); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в обла­сти живота и между лопаток жир накапливается [34].

Глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным дей­ствием, которое связано с их влиянием на микрососуды, клетки и про­дукцию клетками медиаторов воспаления.

Одним из основных компонентов воспалительного процесса в брон­хах и легких является повышение проницаемости сосудов микровас- кулярного русла, пропотевание жидкой части плазмы в межклеточное пространство и формирование воспалительного отека. Эксперимен­тальные исследования на грызунах показали, что вводимые внутри­венно или местно глюкокортикоиды ингибируют вызванную медиато­рами воспаления повышенную проницаемость микрососудов [48]. Этот эффект обусловлен как прямым стабилизирующим действием глюко­кортикоидов на эндотелий сосудов, так и повышением чувствительно­сти сосудистой стенки к прессорным агентам, например катехолами­нам (пермиссивное действие глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды угнетают также повышение проницаемости сосудов, вызванное нейро­генным воспалением в бронхах.

Предполагается, что это происходит благодаря повышению активности нейтральной эндопептидазы, кото­рая угнетает высвобождение тахикининов из чувствительных нервных окончаний [44].

К числу основных механизмов противовоспалительного действия глю­кокортикостероидов можно отнести их влияние на количество и актив­ность клеток, участвующих в реализации воспаления в бронхах и лег­ких, причем это влияние их весьма разнообразно. Так, показано, что

кортикостероиды снижают количество циркулирующих в крови базофи­лов, эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов [51]. Отчасти этот эффект связан с угнетением факторов ингибирующих гранулоцитопоэз, таких как гранулоциты - макрофаги колониестимулирующий фактор (ГМКСФ). Кроме того, кортикостероиды стимулируют выход эозинофилов и, воз­можно, лимфоцитов из кровяного русла и депо в периферические ткани, в том числе и в бронхо-легочную, приводя, таким образом, к уменьше­нию их количества в крови. В связи с этим эозинопенический и лимфо- пенический эффекты глюкокортикоидов в последнее время связывают, в основном, не с разрушением клеток в крови, а их перераспределением в тканях организма [44].

Количество тучных клеток в слизистой бронхов вторично уменьша­ется под влиянием глюкокортикоидов, что связывают с ингибицией ими высвобождения факторов роста тучной клетки, таких как интерлейкин- 3 и ГМКСФ.

В дальнейшем под влиянием глюкокортикоидов угнетается выход большинства лейкоцитов из сосудистого русла в периферические ткани и органы вследствие ингибиции высвобождения хемоаттрактантов и ци­токинов, активирующих эндотелий сосудов, таких как интерлейкин-1, фактор, некротизирующий опухоли [51]. В то же время глюкокортикои­ды стимулируют синтез нейтрофилов в костном мозге, что приводит к увеличению содержания нейтрофилов в периферической крови.

Кроме того, глюкокортикоиды действуют не только на подвижность лейкоцитов, но и также на различные их функции. Установлено, что они повышают синтез β-адренорецепторов, вследствие чего усиливается β- адренергический ответ, активизируется аденилатциклаза, усиливается синтез ц-АМФ [51].

Глюкокортикоиды также ингибируют дегрануля­цию макрофагов, базофилов и тучных клеток, что доказано пока в экспе­риментах на животных.

Во всяком случае, показано снижение количества рецепторов комп­лемента и активности моноцитов человека под влиянием глюкокортико­идов. Они уменьшают также пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают их активность за счет угнетения продукции интерлейкина-2 [51].

В последние годы установлено, что глюкокортикоиды уменьшают количество и снижают активность дендритных клеток в слизистой брон­хов, что угнетает активность воспаления в ответ на такие стимулы, как аллерген [54].

На субклеточном и молекулярном уровне механизм действия глюко­кортикоидов объясняется их влиянием на генетический аппарат клетки. Считается, что вследствие своей липофильности стероиды свободно про­ходят через клеточную мембрану и проникают внутрь клетки, где связы­ваются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами. Да­лее комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро клетки, в KO-

тором он действует как фактор транскрипции, связываясь со специфич­ными, чувствительными к нему областями ДНК. Это взаимодействие приводит к активации или угнетению гена-мишени [59]. В результате этого взаимодействия уменьшается или увеличивается синтез матрич­ной PHK (м-РНК), что, в свою очередь, приводит к повышению продук­ции некоторых медиаторов, ферментов и других белков, включая липо- кортин-1, эндонуклеазы, нейтральную эндопептидазу, β-адренорецепто­ры и к снижению продукции других медиаторов, прежде всего, цитоки­нов. В настоящее время установлено, что цитокины играют ведущую роль в формировании и прогрессировании воспалительного процесса при острых и хронических неспецифических заболеваниях легких, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких [45]. Поэтому активно ведется поиск новых путей терапии, основанной на воздействии на цитокины. Однако пока не удалось создать специфичес­кие цитокин-ингибиторы, которые оказались бы в лечении воспаления более эффективными, чем глюкокортикоиды [45].

В последние годы были обнаружены новые механизмы взаимодей­ствия глюкокортикоидов с цитокинами. Известно, что цитокины дей­ствуют на клетки путем, изменения транскрипции генов. Их взаимодей­ствие с рецепторами на поверхности клетки приводит к активации фак­торов транскрипции, таких, как активатор протеина-1 (АП-1) и ядерный фактор каппа-В (ЯФкБ) [45, 59]. Эти факторы затем направляются в ядро клетки, где связываются с ДНК (в принципе, таким же путем, как и комплекс глюкокортикоид-рецептор) и влияют, таким образом, на синтез м-РНК и продукцию провоспалительных протеинов (цитокинов) в клет­ке. Оказалось, что комплекс глюкокортикоид-рецептор может взаимо­действовать непосредственно как с АП-1, так и с ЯФкБ в ядре, предуп­реждая, таким образом, их действие как фактор транскрипции ДНК и эффективно блокируя влияние цитокинов на клетку. Это протеин - про­теиновое взаимодействие - более достоверно, по мнению некоторых ав­торов, объясняет очень важный механизм противовоспалительного дей­ствия глюкокортикоидов [59, 60]. Поскольку ЯФкБ и АП-1 опосредуют хронизацию воспалительных эффектов, их инактивация приводит к уг­нетению этого процесса.

Недавно было также показано, что дексаметазон стимулирует про­дукцию 1 каппа-Б-альфа, белка, который связывается с ЯФкБ в цитоп­лазме и предупреждает его транслокацию в ядро клетки [59]. Угнетение транслокации ЯФкБ также ведет к редукции высвобождения цитокинов и к уменьшению выраженности воспалительной реакции.

Кроме цитокинов, важная роль в формировании воспалительного процесса в бронхо-легочном аппарате, при таких заболеваниях, как брон­хиальная астма и хронический обструктивный бронхит, отводится эй­козаноидам, которые синтезируются из мембранных фосфолипидов пу­

тем активации каскада энзимов, известных как каскад арахидоновой кислоты. К эйкозаноидам относятся такие биологически активные ве­щества, как лейкотриены, простагландины, тромбоксан и липоксины [45]. Лейкотриены относятся к числу наиболее мощных воспалитель­ных медиаторов, участвующих в патогенезе различных заболеваний бронхов и легких. Известно, что глюкокортикоиды ингибируют высво­бождение лейкотриенов из клеток воспаления. Механизм их действия объясняют стимуляцией синтеза белка липокортина-1, который блоки­рует фермент фосфолипазу A2, "запускающий" метаболизм арахидоно­вой кислоты [44, 54].

Оказалось также, что глюкокортикоиды уменьшают продукцию оки­си азота, одного из агрессивных факторов воспаления, который обнару­живается в выдыхаемом воздухе при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей [41, 61]. Окись азота образуется из L-аргинина ба­зальными эпителиальными клетками под влиянием индуцируемой нит- ро-оксид-синтазы [55]. Глюкокортикоиды ингибируют активность этого фермента за счет блокады цитокинов (интерлейкина-1-бета и фактора, некротизирующего опухоль-альфа), которые индуцируют экспрессию нитро-окрид-синтазы [56].

Таким образом, глюкокортикоиды обладают мощным ингибирующим эффектом на воспалительный процесс благодаря широте и многообра­зию механизмов действия на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.

Поэтому дефицит эндогенного кортизола, появляющийся у боль­ных, особенно с затяжными или хроническими формами воспаления в бронхах и легких, способствует развитию и прогрессированию вос­палительного процесса. Механизмы развития глюкокортикоидной не­достаточности могут быть различными, связанными как с нарушени­ем функции надпочечников, так и с вненадпочечниковыми фактора­ми.

Надпочечниковая глюкокортикоидная недостаточность, вызванная нарушением синтеза глюкокортикоидных гормонов клетками коры над­почечников, чаще всего обусловлена продолжительной гормональной терапией [36, 58], истощением резервных возможностей коры надпочеч­ников вследствие длительного стресса, интоксикации и гипоксии, встре­чающихся при длительно текущих хронических заболеваниях, в том числе и бронхиальной астме [24, 30]. Другим, более редким вариантом разви­тия надпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности, является нарушение соотношения между основными гормонами, синтезируемы­ми корой надпочеников [23]. Выяснилось, что под влиянием ряда факто­ров (хроническая гипоксия, метаболические нарушения) происходит уменьшение синтеза кортизола (основного глюкокортикоидного гормо­на человека) при одновременном увеличении синтеза кортикостерона,

обладающего значительно меньшим противовоспалительным и антиал- лергическим действием.

К факторам, способствующим снижению стероидогенной функции коры надпочечников, следует отнести нарушения взаимодействия в сис­теме регуляции гипоталамус.-гипофиз-кора надпочечников. Хорошо из­вестно, что регуляция синтеза глюкокортикоидов в норме осуществляет­ся, в основном, по принципу отрицательной обратной связи, то есть снижение уровня кортизола в плазме крови ведет к увеличению синтеза кортикотропин-рилизинг-гормона (кортиколиберина) гипоталамусом и АКТГ-гипофизом. Проведенное на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова обследование 56 больных бронхиальной астмой с использованием малого дексаметазонового теста позволило выявить у 80% из них нарушение функционирования системы гипотала- мус-гипофиз-кора надпочечников, которое было связано, по-видимому, с повышением порога чувствительности клеток гипоталамуса и гипофиза к ингибирующему действию глюкокортикоидов [30, 31]. А это приводит к стимуляции синтеза глюкокортикоидов корой надпочечников на на­чальных этапах формирования бронхиальной астмы с последующим ис­тощением резервных возможностей коры надпочечников при прогресси­ровании заболевания.

Одной из важных причин развития вненадпочечниковой глюкокор­тикоидной недостаточности является повышенное связывание гормонов белками плазмы транскортином и альбумином. Синтетические стероиды связываются транскортином несколько слабее, чем гидрокортизон, что обусловливает их более легкое проникновение в ткани организма [26].

Данные литературы и результаты исследований, проведеннных на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, свиди- тельствуют о повышенном связывании глюкокортикоидов транскорти­ном и снижении уровня свободной, биологически активной фракции гор­монов у части больных бронхиальной астмой [14, 30]. Причины повы­шения активности транскортина недостаточно изучены (одной из них является увеличение уровня эстрогенов в плазме крови), однако совер­шенно очевидно, что этот фактор может служить одним из механизмов развития относительной глюкокортикоидной недостаточности при со­храненной или даже повышенной стероидогенной функции коры надпо­чечников.

Определенное значение в биологической инактивации гидрокортизо­на имеет также связывание его с клетками крови, прежде всего, эритро­цитами [26].

Кроме описанных механизмов развития глюкокортикоидной недо­статочности, у больных бронхиальной астмой имеет место тканевой или клеточный механизм ее формирования. По данным В.И. Пыцкого [23] и наших собственных исследований,почти у 60% обследованных больных

бронхиальной астмой отмечалось достоверное увеличение числа лимфо­цитов, устойчивых к действию физиологических и фармакологических концентраций кортизола [30]. Исследования, проведенные на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, позволили выявить достоверное снижение поглощения кортизола лифмоцитами у больных бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми лицами. Наиболее значительно кортизол-поглощение лимфоцитов было наруше­но у больных инфекционно-зависимым и дисгормональним вариантами заболевания [30, 39,]. По-видимому, уменьшение кортизолпоглощения лимфоцитов связано со снижением числа мембранных рецепторов глю­кокортикоидов, которым принадлежит, по современным представлени­ям, важная роль в проникновении гормона внутрь клетки и, реализации его биологических эффектов [6].

По-видимому, клеточный механизм развития глюкокортикоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой проявляется раньше других механизмов, поскольку нарушения поглощения кортизола лим­фоцитами были обнаружены у больных с предастмой и лиц с угрозой развития бронхиальной астмы [35, 31].

8.1.3.

<< | >>
Источник: Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная тера­пия. Под общей редакцией заслуженного деятеля науки Российской Феде­рации, профессора Г.Б. Федосеева. - Санкт-Петербург,1998. - С. 688. 1998

Еще по теме Продукция глюкокортикоидных гормонов. Их роль в различных метаболических процессах в организме. Механизмы действия на различных уровнях регуляции. Участие в развитии воспалительного процесса. Механизмы глюкокортикоидной недостаточности:

  1. Щитовидная железа. Возможные механизмы участия гормонов щиитовидной железы в развитии воспалительного процесса
  2. Участие половых гормонов в развитии и обострениях воспалительного процесса
  3. Гормоны мозгового слоя надпочечников. Их роль в развитии воспалительного процесса
  4. Поджелудочная железа. Возможная роль инсулина в развитии воспалительного процесса
  5. Бактериальный воспалительный процесс при различных острых и хронических заболеваниях бронхов и легких
  6. Механизм развития эпидемического процесса
  7. Минералокортикоидные гормоны. Их возможное влияние на воспалительный процесс
  8. Глава 5. ЗАВИСИМОСТЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЛИМФОЦИТАХ БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ НА ФОНЕ ГРИППА С РАЗЛИЧНЫМИ СТЕПЕНЯМИ ТЯЖЕСТИ
  9. РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
  10. Роль специфических и неспецифических механизмов в развитии атопии и атопического дерматита
  11. РОЛЬ ДЕАЦЕТИЛАЗЫ 2 ГИСТОНОВ (HDAC2), ФОСФОИНОЗИТИД 3 КИНАЗЫ 6 (PIK36) И ИЗОФОРМ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА (ГР) А И В У БОЛЬНЫХ ПЕРЕКРЕСТНЫМ СИНДРОМОМ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА - ХОБЛ (ПС)
  12. ГЛАВА 4. РОЛЬ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ФОРМИРОВАНИИ И РАЗВИТИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ
  13. 6.3. Механизмы действия противовоспалительных лечебных препаратов
  14. Клеточные и субклеточные механизмы формирования защитных и патологических реакций организма при воспалении