<<
>>

Преимущественно эозинофильные варианты воспаления бронхов при бронхиальной астме

БА - самое частое заболевание легких, в основе которого лежит эозинофильное воспаление, но принимают участие также другие клет­ки, причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в его патогенезе неизвестно.

При БА отмечается разнообразие воспалитель­ных изменений в бронхах. Принятое в 1993 г. международное соглаше­ние "Global Strategy for Asthma Management"определяет БА как "хро­ническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при кото­ром многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы". Только у больных БА обнаружено интраэпителиаль­ное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозино­филов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранулированных эози­нофилов, повреждением эпителия бронхов и тяжестью течения БА [131]. Эозинофилы в содержимом бронхоальвеолярного лаважа сохраняются у больных БА в межприступный период и выявлена прямая зависи­мость между уровнем эозинофилов в лаважной жидкости и тяжестью течения БА [73]. Сохранение воспалительных изменений в бронхах у больных БА в межприступный период, которое проявляется повышен­ным содержанием в лаважной жидкости эозинофилов и нейтрофилов, а также перманентным состоянием повышенной реактивности бронхов, способствует тому, что любые внешние и внутренние агенты, играю­щие роль триггера, могут мобилизировать эти клетки воспаления и вызвать обострение болезни [114]. Повреждение эпителия "большим основным протеином" эозинофилов играет важную роль в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов (НГБ) и БА, которую некоторые авторы даже называют "болезнью эпителия", поскольку клет­ки эпителия бронхов выделяют вещества, способные модулировать де­ятельность гладкой мускулатуры брохов, секретируют производные арахидоновой кислоты, а также содержат чувствительные нервные окон­чания, раздражение которых ведет через рефлекторные механизмы к выделению нейропептидов, в частности, нейрокинов, вещества П, игра­ющих важную роль в развитии бронхообструкции [8].
"Большой ос­новной протеин" эозинофилов а также эозинофильный катионный бе­лок и эозинофильный нейротоксин вызывают повреждение эпителия, десквамацию и разрушение ресничных клеток, что является типичным при БА. Концентрация эозинофильного катионного белка в мокроте и в периферической крови коррелирует со степенью бронхообструкции

[5]. Как правило, имеется прямая зависимость между увеличением ко­личества эозинофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа и в периферической крови. Количество эозинофилов в периферической крови позволяет судить об общей (системной) аллергизации [40], и предлагается по степени эозинофилии крови судить о тяжести течения БА и выраженности обострения болезни [95; 131]. Обнаружено, что НГБ коррелирует с повышением количества эозинофилов в перифери­ческой крови даже у лиц без клинических признаков БА [147]. Иногда бывают отклонения от обычного соответствия количества эозинофилов периферической крови и лаважной жидкости. Это может быть объяс­нено существованием независимых хемотаксических факторов, действу­ющих в капиллярах большого круга и в альвеолах [258].

Экспериментальные модели бронхообструктивного синдрома у жи­вотных а также ингаляционные провокации различными аллергенами больных БА показали, что возможно развитие одной или двух фаз патологического процесса: ранняя астматическая реакция, характери­зуемая быстрой бронхоконстрикцией с максимумом через 10-30 мин после провокации и постепенным ослаблением в течение последующих 2 часов, и поздняя астматическая реакция, возникающая через 6-8 ча­сов после провокации у 60% больных БА, с максимумом бронхоконст- рикции еще через 2-4 часа. Если основной клеткой, ответственной за развитие ранней астматической реакции, является тучная клетка, то поздняя астматическая реакция связана с привлечением в легкие раз­личных видов клеток, прежде всего эозинофилов, и возникновением хронического воспаления в IgE-опосредованных реакциях. Развитие поздней астматической реакции сопровождается транзиторным сниже­нием количества эозинофилов в периферической крови при повышен­ном их содержании в бронхиальных смывах, что указывает на избира­тельное привлечение этих клеток из бронхиальных сосудов и сопро­вождается повышением НГБ.

Впрочем, как сейчас считается, у боль­ных с хроническим персистирующим течением БА различия между ранней и поздней астматической реакциями не столь явные [136] и тучные клетки и их медиаторы принимают активное участие в разви­тии хронического воспаления.

У больных с поздней астматической реакций не просто изменяется количество эозинофилов, но определяются их качественные изменения: начинают преобладать эозинофилы низкой плотности (плотность мень­ше 1,095 г/мл) [10], которые более активны, экспрессируют на своей мембране больше рецепторов к IgE и выделяют большее количество БАВ, причем увеличение количества активных эозинофилов коррелиру­ет с тяжестью течения БА. [185; 170] обнаружили в биопсинном матери­але слизистой бронхов даже у больных с легким теченим БА увеличен- нное количество активных эозинофилов, тучных клеток, а также клеток,

содержащих фактор некроза опухолей а-цитокина, сходного по своим действиям с интерлейкином-1 и являющимся первичным медиатором воспаления.

Некоторые авторы подчеркивают, что эозинофил является мощной эффекторной клеткой, главным образом, в позднюю фазу астматической реакции [127], проявляющейся аллергическим воспалением преимуще­ственно дистальных отделов бронхов. Возможно, что это особенно спра­ведливо в отношении атопической БА. Привлечение, активация и под­держка длительного существования эозинофилов в слизистом и подсли­зистом слоях бронхиального дерева вызывается действием многих БАВ, среди которых особенно выделяют интерлейкены 3 и 5, гранулоцитарно­макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опу­холей [228].

В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в патогенезе БА является взаимодействие эозинофила и фактора агрега­ции тромбоцитов (ФАТ). Дело в том, что эозинофилы - клетки, кото­рые продуцируют ФАТ и в то же время являются объектами его дей­ствия: ФАТ вызывает активацию и дегрануляцию эозинофилов и обус­лавливает их хемотаксис. Показано, что ФАТ вызывает усиление эксп­рессии Fc-рецепторов для IgC на неактивированных эозинофилах у больных БА, вовлекая эти клетки в иммунные реакции [59].

ФАТ рас­сматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, он также индуцирует агрегацию тромбоцитов с выделением ими серотонина, ги­стамина, 3 и 4 факторов тромбоцитов, что приводит не только к брон­хоспазму, но и нарушениям микроциркуляции. ФАТ может непосред­ственно повышать проницаемость микрососудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофи­лов. Посредством всех этих механизмов ФАТ вызывает состояние ги­перреактивности бронхов по отношению к широкому спектру специ­фических и неспецифических раздражителей и как модулятор воспа­лительных реакций вместе с другими воспалительными медиаторами вызывает десенситизацию р-адренорецепторов у больных БА. Показа­на роль ФАТ как единственного вещества, вызывающего повышение неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и гиперреак­тивности у здоровых лиц [198]. При атопической БА основными про­дуцентами ФАТ являются эозинофилы и макрофаги, при инфекцион­нозависимой БА к этим клеткам присодиняются нейтрофилы [211]. Имеются данные о влиянии ФАТ на пролиферацию В-лимфоцитов и стимуляцию продукции IgE: таким образом, ФАТ выступает как меди­атор ГНТ. ФАТ обладает действием эндогенного вазодилататора легоч­ных сосудов и принимает участие в поддержании низкого уровня сосу­дистого сопротивления в системе легочной артерии [202], с чем, воз­можно, связана редкость высокого давления в системе легочной арте­

рии у больных ХНЗЛ (в отличие от больных первичной легочной ги­пертензией и рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легоч­ной артерии). C другой стороны, у некоторых больных БА при воз­можном развитии легочного эозинофильного микроваскулита этого про- тективного вазодилатирующего действия оказывается недостаточно, во всяком случае, показано, что у ряда больных БА по мере нарастания эозинофилии крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) повышается давление в легочной артерии [61]. Эозинофилы и выделяемые ими БАБ ответственны за структурные изменения эпите­лия бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, гладких мышц бронхов и нервных окончаний [168], а ФАТ, помимо бронхоконстрик- торного действия и влияния на НГБ, способен увеличивать количество мелких сосудов слизистой оболочки бронхов и вызывать ее отек [194]. В литературе имеются указания на нарушение микроциркуляции у больных БА, причем нарушения реологии крови коррелируют с выра­женностью бронхиальной обструкции [56]. Однако уже на ранних эта­пах развития БА и даже у некоторых больных с состоянием предастмы выявляются нарушения реологии крови, повышается агрегация тром­боцитов и эритроцитов, и эти изменения нарастают параллельно с на­рушением бронхиальной проходимости [57]. Сцинтиграфические ис­следования, проведенные у больных БА, показали расстройства в ка­пиллярном кровообращении: у многих больных определялась неравно­мерность распределения радиофармпрепарата в артериально-капиллярном русле легких, иногда - очаговые расстрой­ства кровообращения вплоть до участков с полным выключением ка­пиллярного кровотока [38; 75].

Одним из важнейших проявлений микроциркуляторных нарушений является измененная функция тромбоцитов. У больных БА выявлена повышенная агрегация тромбоцитов, в том числе спонтанная [30; 75]. Степень выраженности гиперфункции тромбоцитов коррелирует с тя­жестью течения БА, вплоть до развития ДВС-синдрома во время астма­тического статуса или тяжелого течения БА [47]. По мнению О.В. Алек­сандрова и соавт. [3] у многих больных БА имеются симптомы латентно протекающего ДВС-синдрома: исходно повышена концентрация продук­тов деградации фибриногена (фибрина) (ПДФ), снижена активность антитромбина III в результате его потребления для инактивации имею­щегося уровня тромбина. Увеличение концентрации ПДФ сопровожда­ется увеличением вязкости крови, увеличением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Вероятно, гиперкоагуляционный синдром в ряде случаев может быть связан с повышением коагуляционного потенциала эритро­цитов: под влиянием продуктов ПОЛ, различных БАВ, антител и других биологических агентов снижается деформируемость мембраны эритро­цитов и повышаются их агрегационные свойства [67]. По данным В.М.

Юрлова и Т.Б. Евдокимовой 1106] у больных БА легкой степени найде­но значительное повышение коагуляционной активности эритроцитов, а у больных с более тяжелым течением болезни достоверно повышается адгезия и агрегация тромбоцитов. Подтверждением генерализованного характера гиперкоагуляционного синдрома у больных БА является об­наружение повышенной гемокоагулирующей активности слизистой обо­лочки гастродуоденальной зоны, что приводит к усилению фибринооб- разования, нарушению местного кровообращения и тромбозу [90]. Уси­ленная агрегация тромбоцитов у больных БА может сама по себе быть пусковым фактором развития микроциркуляторных нарушений и при­вести к изменениям легочной гемодинамики, в частности, к повышению давления в системе легочной артерии за счет выделения из тромбоцитов серотонина, вызывающего вазоконстрикцию. C другой стороны, серото­нин способен стимулировать агрегацию тромбоцитов, усугубляя нару­шения микроциркуляции. Повышение агрегационной способности тром­боцитов типично, по мнению некоторых авторов, при инфекционно-за­висимой БА и аспириновой БА [35]. У больных БА выявлен в крови 4- й пластинчатый фактор-маркер происходящей in vitro "реакции освобождения", что свидетельствует о гиперактивности тромбоцитов [82]. Усиление адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, повышение ак­тивности VIII фактора коагуляции и снижение уровня антитромбина III, обнаруженные у больных БА, часто бывают связаны с курением и вирусной инфекцией [21]. По мнению А.Р. Татарского и соавт. [91], активированные тромбоциты играют важную патогенетическую роль в развитии БА. Тромбоциты являются одновременно клеткой-мишенью и клеткой-источником ФАТ и других медиаторов воспаления, а ФАТ - наиболее сильный эозинофильный хемотаксический фактор. Получены даные об IgE-зависимой стимуляции тромбоцитов и выделения ими ФАТ у больных БА [91].

Нарушения микроциркуляции у больных БА могут развиваться в широком диапазоне: от повышения микрофильтрации жидкости, выхода белка и развития отека без видимых изменений ультраструктуры легоч­ного эндотелия до возникновения иммунного васкулита. При иммунном (аллергическом) воспалении эндотелий микрососудов - одна из мише- ний действия цитокинов (ФАТ, интерлейкинов и др.), которые сами по себе ухудшают микроциркуляцию, а также мишень действия антиэндо- телиальных антител, иммунных лимфоцитов и ЦИК [81]. Имеются экс­периментальные данные об IgE-опосредованных иммунных реакциях, способствующих отложению иммунных комплексов в сосудистой стенке и развитию иммунного васкулита [37]. Как сейчас показано, возможно развитие локального васкулита в органе-мишени [52].

Возможность эозинофильного микроваскулита у некоторых больных БА подтверждается и нашими данными, полученными на кафедре госпи­

тальной терапии им. акад. Н.В. Черноруцкого СПб Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

На основании исследования клеточного состава бронхиальных смы­вов у 416 больных бронхиальной астмой (БА), хроническим бронхитом (ХБ) и в состоянии предастмы (ПА) нами выделены различные вариан­ты воспаления бронхов в зависимости от типа клеток, процентное содер­жание которых в бронхиальном смыве превышало верхние границы нор­мы [69]. Полученные в результате обследования больных показатели состояния (две базы данных, всего 687 комплексных исследований, вклю­чающих 239-241 показателей, характеризующих клиническую картину болезни, биохимические, иммунологические, инструментальные и дру­гие параметры) были обработаны новым математическим методом: COMOD-технологией, предложенной сотрудниками СПб электротехни­ческого Университета Т.Л. Качановой и Б.Ф. Фоминым (1992) и пред­назначенной для обработки больших массивов данных, отличающихся трудно выявляемыми и нелинейными связями. Возможности этого ме­тода системного моделирования для исследования больных были нами описаны ранее [70]. C помощью COMOD-технологии на основании со­вокупности статистически достоверно связанных признаков состояния, в состав которых входят иммунологические, биохимические показатели, генетические маркеры, признаки нарушения ФВД и микроциркуляции, построена концептуальная модель васкулита легочных микрососудов у больных БА с эозинофильным воспалением и эозинофилией крови [70].

Значимость эозинофильного аллергического воспаления наиболее ярко выявляется на примере группы больных БА, выделенных COMOD-тех­нологией на основе принципа динамического изменения показателя "эози­нофилы бронхиального смыва" (ЭС): эозинофилы появляются в смыве в минимальном количестве (1-3%). Это сразу приводит к изменению знака связи между показателем ЭС и рядом достоверно связанных с ним показателей, определяющих тяжесть течения болезни по сравнению с тем знаком связи, который был при ЭС=0; при этом достоверно ухудша­ется бронхиальная проходимость и нарастает степень тяжести болезни. Феномен изменения знака статистической взаимосвязи после появления эозинофилов в бронхиальном смыве можно описать в рамках теории самоорганизации (синергетики), которая рассматривает поведение нели­нейных систем и, в частности, биологических объектов. Синергетика сви­детельствует, что для сложных систем существует несколько альтерна­тивных путей развития. Почти все жизненные процессы в организме носят хаотический характер (так наз. "динамический хаос"), причем для нормального функционирования физиологических систем необходим умеренный хаос, а слишком "сильный" или слишком "слабый" хаос - свидетельство патологии [58]. Одной из причин возникновения слиш­ком "сильного" хаоса в нелинейной системе может быть реализация прин­

ципа "разрастания матого"(или принципа "усиления флуктуаций"), когда нелинейность делает малое отличие большим, макроскопическим по своим последствиям [48]. Малые случайные флуктуации качественно меняют все детали протекающих процессов [68], причем иногда процесс лавино­образного роста происходит в так называемом "режиме с обострением"("blow up"), когда рассматриваемые величины хотя бы часть времени изменяются по закону неограниченного возрастания за конечное время. В основе механизма сверхбыстрого развития процессов лежит нелиней­ная положительная обратная связь, которая может привести к неустой­чивости, раскачке и разрушению систем. Таким путем происходит, на­пример, быстрое развитие астматического статуса у больных БА, как и ряда других острых состояний. В других случаях, когда значимый для функционирования системы параметр превосходит некоторое критичес­кое значение (в данном случае этот параметр -"ЭС", а критическое ЭС=1- 3%), режим движения системы качественно меняется, она попадает в область притяжения нового аттрактора (в данном случае - эозинофилов смыва) и начинает функционировать на ином уровне гомеокинеза. Кли­нически этот уровень проявляется более тяжелым течением БА. До это­го времени, пока показатель ЭС-=0, система функционировала в ином режиме, не определявшемся эозинофилами.

Повышенное содержание эозинофилов в бронхиальном смыве у об­следованных нами больных чаще всего сочеталось с увеличением коли­чества нейтрофильных лейкоцитов. Среди вариантов эозинофильного воспаления эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспале­ние обнаружено с частотой 0,50-0,68 (в зависимости от исходной базы данных).

Нейтрофилы активно включаются в воспалительный процесс у боль­ных БА, и это не свидетельствует об инфекционной природе воспаления: активированные аллергеном тучные клетки выделяют высокомолеку­лярный фактор хемотаксиса нейтрофилов, также активированные мак­рофаги выделяют фактор, активирующий нейтрофилы и привлекающий их в очаг воспаления из периферической крови. В экспериментальной модели БА показано, что при развитии только ранней астматической реакции возникает нейтрофильное воспаление, а при развитии как ран­ней, так и поздней астматической реакции воспаление сразу же носит черты эозинофильно-нейтрофильного [107]. Считается, что в дисталь­ных отделах дыхательных путей у здоровых лиц содержатся лишь еди­ничные полиморфноядерные нейтрофилы, а увеличение их количества является признаком воспалительной реакции и следствием воздействия поллютантов. Известно, что профессиональная БА, вызванная толуеном, ассоциируется с повышением чувствительности бронхов, развитием ост­рого нейтрофильного воспаления со вторичным привлечением эозино­филов [153]. Активированные макрофаги и нейтрофилы вызывают дис-

баланс системы протеолиз-ингибиторы протеолиза, выделяя различные протеазы, что приводит у больных БА к относительному недостатку α1- ингибитора протеаз [89]. Неспецифическая гиперреактивность бронхов, астматический бронхит и БА обнаружены у лиц с генетическим дефици­том о^-ингибитора протеаз, в частности у гетерозиготных носителей гена дефицита oij-ингибитора протеаз [247]. В процессе фагоцитоза клетки, содержащиеся в бронхах, и прежде всего макрофаги и нейтрофилы, вы­деляют повышенное количество различных активированных метаболи­тов, высокий уровень которых, либо недостаточная активность антиок­сидантных механизмов приводят к "окислительному стрессу"[66], кото­рый играет большую роль в усилении процессов воспаления в бронхоле­гочной системе и повреждении легочной ткани. В результате действия свободных радикалов окислению подвержены все молекулы, но наиболь­шую опасность представляет окисление нуклеиновых кислот, ферментов и ненасыщенных липидов - процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к повышению ригидности мембран­ных фосфолипидов, снижает их текучесть и может вызвать снижение чувствительности β-адренорецепторов [175]. У больных БА выявлен де­фицит антиоксидантных систем [96], в том числе генетически обуслов­ленный [39], что снижает компенсаторные возможности при свободно­радикальной патологии и в итоге приводит к усилению бронхиальной обструкции за счет бронхоспазма и отека слизистой в условиях стиму­ляции кининогенеза и повышения сосудистой проницаемости. По мне­нию Абдусаламова А.Б. и Шафера А.М. [1] активация ПОЛ выявляется практически у всех больных БА, и этот процесс играет роль в формиро­вании гиперреактивности бронхов. Имеются данные о большем дисба­лансе в системе ПОЛ-антиоксиданты у больных инфекционно-зависи­мой БА [41].

Нейтрофилы относятся к клеткам, наиболее интенсивно образующим активные формы кислорода (АФК), и у больных БА в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания обнаружено снижение присущего здоровым ингибирующего влияния тромбоцитов, углекислоты и гиста­мина на выделение АФК [32]. Гистамин модулирует генерацию АФК лейкоцитами, а АФК усиливают выделение гистамина, формируя тем самым "порочный круг"[50]. Снижение ингибирующего действия тром­боцитов на выделение АФК [31] может быть связано с функциональны­ми и морфологическими изменениями тромбоцитов у больных БА: они становятся сферическими, возрастает количество тромбоцитов с псевдо­подиями и выявляются нарушения их ультраструктурной организации [92]. В связи со значимой ролью АФК некоторые авторы предлагают выделить самостоятельный свободнорадикальный клинико-патогенети­ческий вариант БА [12]. Тесно связанные с выделением АФК процессы ПОЛ вызывают повреждение клеточных мембран, усиливают их прони­

цаемость, потенцируют воспаление бронхов, вызывают гиперкоагуляцию, вплоть до появления маркеров Д ВС-синдрома, что определяет прогрес­сирование микроциркуляционных нарушений у больных ХНЗЛ [53]. АФК могут играть роль в формировании аутоиммунного процесса, поскольку одна из форм АФК - пероксид водорода - относительно устойчив, спосо­бен к длительной диффузии и окислительной модификации эндогенных макромолекул, что вызывает появление тканевых структур со свойства­ми аутоантигенов [14]. Усиление продукции АФК, особенно в условиях истощения антиоксидантной защиты, что типично для больных ХНЗЛ, связано также с присоединением вирусной и бактериальной инфекции [72]. У больных БА выявлен так называемый "макрофагальный дефи­цит": уменьшение количества макрофагов в бронхиальных смывах, обна­ружено снижение количества моноцитов в периферической крови, фун­кциональная неполноценность мононуклеаров,- снижение фагоцитоза, угнетение Fc и СЗ рецепторов на мембранах моноцитов и альвеолярных макрофагов [46]. Все это позволяет рассматривать "макрофагальный дефицит" в лаважной жидкости как маркер нарушения местной защиты бронхов. У 50% больных БА, обследованных нами, было выявлено сни­жение количества макрофагов в бронхиальных смывах. В связи с этим понятна частота выявления патогенной (пневмококки, гемофильная па­лочка), условно-патогенной и непатогенной микрофлоры (различные виды кокковой флоры, протей, нейсерии) в материалах бронхиальных смывов и мокроты в диагностически значимых титрах (частота обнаружения патогенной и непатогенной микрофлоры 0,325 и 0,722 соответственно). Обнаружение непатогенной и условно-патогенной микрофлоры означа­ет колонизацию бронхиального дерева микроорганизмами, и нам с по­мощью COMOD-технологии удалось выявить достоверную связь этого феномена с развитием эозинофильного воспаления, тяжестью приступов удушья и дисбалансом некоторых биологически активных веществ (БАВ) и в частности, компонентов калликреин-кининовой системы (KKC). При этом отсутствовали клинические признаки активного воспалительного процесса и не было связи с фазой заболевания, в отличие от выявления патогенной микрофлоры, связанной с фазой обострения БА, явными кли­ническими признаками инфекции и чаще обнаруживаемой у курящих мужчин с признаками хронического обструктивного бронхита.

В настоящее время подчеркивается, что именно условно-патогенная микрофлора оказывает наиболее выраженное цитопатогенное действие на клетки мерцательного эпителия [14], и указывается на роль так назы­ваемой "нормальной" назофарингеальной микрофлоры в развитии БА и аллергического ринита [158].

Патогенная микрофлора также достоверно связана с развитием эози­нофильного воспаления. Вирусы выявлены нами серологически и имму- нофлуорецентным методом с общей частотой 0,52, причем обнаружена

достоверная связь тяжести течения и частоты приступов удушья с эози­нофильным воспалением бронхов, повышением уровня калликреина и ухудшением некоторых показателей ФВД (OΦB1, ЖЕЛ). Важно отме­тить, что серологический метод выявления вирусной инфекции не обна­ружил достоверной связи с фазой болезни (в отличие от иммунофлуо- ресцентного метода браш-мазков), что свидетельствует о возможной пер­систенции вирусных агентов. Столь высокая частота нахождения бакте­рий (прежде всего - непатогенных), вирусов и вирусо-бактериальных ассоциаций, и связь инфекционных агентов с развитием эозинофильно­го воспаления позволяет по-новому оценить роль инфекции в патогене­зе БА, при этом даже хроническая колонизация патогенной флорой рес­пираторного тракта может протекать без клинических и лабораторных признаков воспаления [16], а доказанная возможность персистенции рес­пираторных вирусов на фоне снижения противовирусной защиты [86; 55] говорит о том, что вирусы могут принимать активное участие в пато­генезе БА, а не только способствовать развитию обострения болезни [166; 220]. Часто встречающаяся у больных пневмококковая инфекция, предрасполагающая к развитию хронического экссудативно-деструктив­ного воспаления [63], ассоцируется с острой вирусной инфекцией, кото­рая является триггером обострения хронического воспалительного про­цесса [15].

Колонизация микрофлорой бронхиального дерева часто сочетается с дисбактериозом кишечника [43], при этом возможно усиление выведе­ния обладающими антигистаминным свойством лизоцима с фекалиями и снижение продукции гистидазы поврежденной слизистой, что приво­дит к повышению концентрации гистамина в крови [77]. В бронхиаль­ном дереве продуцентами гистамина могут быть не только тучные клет­ки, но и различные бактерии [60]. Бактериальная инфекция может при­соединяться вторично на фоне отека слизистой, гиперсекреции, бронхос­пазма и мукоцилиарной дисфункции [16], но не исключена и первичная ее роль в некоторых случаях. Так показано, что пневмококковая пневмо­ния чаще чем пневмонии другой этиологии ассоциируется с развитием бронхообструктивного синдрома у лиц без предшествующей клиничес­кой картины БА [129]. Несомненно также существование у некоторых бактерий и вирусов молекулярной (эпитопной) мимикрии, что позволя­ет им не только противостоять антителзависимым реакциям хозяина за счет перекрестной иммунореактивности и блокирования образования антител, но также нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина, провоцируя в ряде случаев аутоиммунные реакции. Кроме того, антигенная мимикрия - один из механизмов бактериальной персистен­ции [85]. Инфекционные агенты и продукты их разрушения, особенно пептидогликаны, вызывают иммунологическим и неиммунологическим путем выделение различных БАВ, и не только гистамина, но также ком­

понентов KKC, системы комплемента, серотонина, что приводит к сосу­дистым изменениям и нарушению микроциркуляции. Помимо увеличе­ния количества эозинофилов, у больных БА возрастает количество туч­ных клеток в легких. Их рост регулируется цитокинами, в частности ИЛ-3, который выделяется Т-лимфоцитами под влиянием антигенного стимула [65].

Воспалительная клеточная инфильтрация эозинофилами и нейтро­филами с последующим привлечением мононуклеаров часто бывает опос­редована дегрануляцией тучных клеток, и возникает через несколько часов после выделения БAB тучными клетками. Уже давно доказано, что во время приступа БА происходит дегрануляция тучных клеток, причем она происходит не только в условиях повреждения тканей и изменения местной тканевой среды, но также может быть вызвана ней­ромедиаторами, при этом особо важную роль играют медиаторы нехоли­нергической и неаДренергической нервной системы [101]. Выделяющие­ся из тучных клеток БАБ играют важную роль в патогенезе БА.

Эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспаление может быть вызвано различными причинами (неинфекционные аллергены, ин­фекционные агенты, аутоимунные реакции), и эозинофилы играют веду­щую роль в патогенезе как атопической, так и неатопической БА [5]. На основании проведенных нами исследований на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб Государственного медицинс­кого университета им. акад. И.П. Павлова в рамках ПИК, о котором говорилось ранее, у больных БА с эозинофильным и эозинофильно-ней­трофильным воспалением были выделены различные клинико-патогене­тические варианты болезни. C помощью упомянутой ранее математичес­кой программы (COMOD-технологии) удалось выделить по совокупно­сти статистически достоверно связанных признаков состояния разные клинико-патогенетические варианты БА при одном и том же варианте воспаления бронхов - эозинофильно-нейтрофильного. В одну группу входили больные атопической БА (аллергия к домашней пыли) различ­ной степени тяжести и больные в состоянии предастмы, у которых пер­вичен эозинофильный бронхит, выявлена колонизация непатогенной микрофлорой бронхиального дерева, и у некоторых больных обнаруже­на вирусная инфекция, независимо от фазы болезни (персистенция?). У больных этой группы не было признаков гнойного воспаления по кли­нической картине болезни и по данным бронхоскопии, а нейтрофилы, вероятно, были привлечены в зону аллергического воспаления вторич­но, выполняя сходную с эозинофилами роль, учитывая доказанную воз­можность активации нейтрофилов в условиях асептического воспале­ния. Не исключается также роль колонизации бронхиального дерева непатогенной микрофлорой в привлечении нейтрофилов. Совершенно иной была вторая группа больных: у всех выявлен хронический обструк­

тивный бронхит, эмфизема легких, значительно повышен остаточный объем легких, имелись признаки гнойного секрета при бронхоскопии и найдена патогенная микрофлора при посевах мокроты и бронхиального смыва. Можно предположить, что у больных этой группы инфекцион­ный бронхит первичен, и к уже существующему инфекционному нейт­рофильному воспалению на определенном этапе присоединилось эози­нофильное аллергическое воспаление и клинический симптомокомплекс инфекционно-зависимой БА.

Своеобразным вариантом эозинофильного воспаления является со­четание эозинофильного или эозинофильно-нейтрофильного воспале­ния с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия брон­хов. Эпителий бронхов - одна из главных мишеней для атаки активных клеток воспаления у больных БА, и изменения эпителия играют важ­ную роль в патогенезе этого заболевания. Нами с помощью COMOD- технологии выделена группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением и наличием измененного эпителия бронхов. В эту группу входили больные БА средней степени тяжести и тяжелой, у которых выявлялась колонизация бронхов непатогенной и условно-патогенной микрофлорой, вирусная инфекция, иммунные нарушения (определя­лись в высоком титре циркулирующие иммунные комплексы - ЦИК). Обнаружена достоверная связь между появлением в бронхиальном смыве измененного бронхиального эпителия и показателями, характеризую­щими преимущественно отечный механизм нарушения бронхиальной проходимости: достоверные изменения OΦB1после подкожной инъек­ции 1 мл 0,1% раствора адреналина, но не после ингаляции беротека [87]. Важно также отметить, что у выделенных COMOD-технологией в эту группу больных преобладало нарушение бронхиальной проходимо­сти на уровне дистальных бронхов: преимущественное снижение мгно­венных скоростей воздушного потока при выдохе 50% и 75% ЖЕЛ, но не максимальной скорости воздушного потока на выдохе первой чет­верти ФЖЕЛ. В генезе нарушения проходимости на уровне дисталь­ных бронхов существенную роль может играть отечный механизм. Та­кой механизм описан недавно, в частности у больных аспириновой БА [35]. У больных описываемой группы выявлены нарушения обмена KKC, вероятно, связанные с вирусной инфекцией, и также, способствующие отечному механизму бронхообструкции и нарушениям микроциркуля­ции [88; 97 и др.]. У этих же больных найдено повышение уровня свободного серотонина в периферической крови, что может свидетель­ствовать о нарушении его инактивации эндотелием легочных сосудов [88; 89] и считаться маркером повреждения легочного эндотелия, наря­ду с таким общеизвестным показателем повреждения сосудистого эн­дотелия, как повышение активности фактора Виллебранда [11], неред­ко выявляемое у больных БА [81; 34]. Повреждение эндотелия в этой

группе больных может быть связано с фиксацией на нем ЦИК, о повы­шении которых говорилось ранее, и по крайней мере у некоторых боль­ных нельзя исключить иммунный васкулит легочных микрососудов. Найденные изменения укладываются в предложенные концептуальные модели нарушения микроциркуляции и иммунного васкулита у боль­ных БА [69; 60] и находятся в русле работ последних лет, в которых состоянию сосудов легких уделяется особое внимание, о чем писалось ранее. Таким образом, выделенная нами группа больных с эозинофиль­но-нейтрофильным воспалением в сочетании с появлением в бронхи­альном смыве измененного эпителия бронхов относится к инфекцион­но-зависимому и аутоиммунному клинико-патогенетическим вариан­там БА. Не исключается, что выявленная у этих больных колонизация бронхов различной микрофлорой, соответствующая полученным в пос­леднее время данным о высокой чувствительности к бактериальной адгезии вновь растущих покровых клеток, закрывающих повреждения эпителия [125], является толчком к развитию аутоиммунного процес­са, учитывая способность некоторых бактерий и вирусов нарушать то­лерантность к собственным антигенам хозяина.

У некоторых больных БА выделено эозинофильно-мононуклеарное воспаление: эозинофильно-макрофагальное и эозинофильно-моноцитар­ное (частота 0,36-0,32 среди эозинофильных вариантов воспаления в зависимости от исходной базы данных). Ранее было указано, что у мно­гих больных БА выявляется "макрофагальный дефицит"- низкое содер­жание макрофагов среди клеток бронхиального смыва, что может рас­сматриваться как проявление снижения местной защитной реакции, ис­ходя их сложных кооперативных функций макрофагов в регуляции им­мунного воспаления.

Вместе с тем, в условиях патологии, в частности при БА, альвеоляр­ные макрофаги, составляющие 90% всех клеток дыхательных путей (около 500 млн. клеток), могут играть первичную роль в патогенезе болезни, поскольку имеют рецепторы к IgE и выделяют различные медиаторы воспаления. Д,Н. Маянский [64] считает, что аллергическое воспалениек при БА проявляется преимущественно как вариант мононуклеарно-ин- фильтративного воспаления, и ведущую роль в его патогенезе играют фагоциты - эффекторы воспалительной реакции. И.Г. Даниляк [32] ука­зывает на важную патогенетическую роль свободных радикалов, выде­ляемых фагоцитами, в частности альвеолярными макрофагами, и гово­рит о существовании "фагоцитарно-свободнорадикального" варианта БА. Другие авторы подчеркивают, что свободные радикалы после антигенно­го воздействия выделяют преимущественно макрофаги, а не нейтрофи­лы [149].

Увеличение содержания в бронхиальвеолярном лаваже мононуклеа- ров, прежде всего, лимфоцитов, по данным многих авторов, коррелирует

с тяжестью течения БА. Интерлейкины, выделяющиеся в зоне воспале­ния, и в частности ИЛ-2, связываясь с поверхностными клеточными рецепторами (IL-2R), вызывают клональную экспансию антигенстиму- лированных Т-лимфоцитов и играют ключевую роль в активации им­мунной системы и в трансформации острого иммунного воспаления в хроническое. Л.К. Романова и соавт. [79] выделяет особый лимфоцитар­ный вариант воспаления бронхов при БА. По мнению Г.Б. Федосеева и соавт. [96] лимфоциты характеризуют хронический компонент воспале­ния при БА. Увеличение количества лимфоцитов в просвете бронхов у больных БА часто сочетается с увеличением количества эозинофилов, при этом лимфоциты продуцируют провоспалительные кинины [228] и нарушено соотношение T и В-лимфоцитов, причем количество В-лим- фоцитов увеличивается, а Т-лимфоцитов снижается. Мононуклеары, в том числе лимфоциты, впервые появляются через 24 часа после началь­ной дегрануляции тучных клеток под воздействием аллергена и, следо­вательно, характеризуют позднюю реакцию при БА [251]. При поздней аллергической реакции особенно важно взаимодействие эозинофилов и лимфоцитов.

В материале бронхоальвеолярного лаважа, полученного через 48 ча­сов после ингаляционной провокации аллергеном у больных БА, опре­делялось повышенное содержание Т-лимфоцитов типа CD4+ [209], а в периферической крови они в это время снижались, тогда как у боль­ных БА с развитием исключительно ранней астматической реакции после провокации аллергеном в периферической крови снижалось ко­личество Т-лимфоцитов типа CD8+ [180], что свидетельствует о селек­тивном привлечении в легкие различных подтипов Т-лимфоцитов в зависимости от особенностей течения аллергической реакции, и приво­дит к разному спектру подтипов Т-лимфоцитов в лаважной жидкости. Сейчас считается, что подтип TH2лимфоцитов - это клетки, регулиру­ющие позднюю астматическую реакцию клетки за счет выделения ими интерлейкинов 3, 4 и 5 с последующей активацией тучных клеток и эозинофилов [250]. Активизация этих лимфоцитов особенно значима в условиях снижения функции или количественного дефицита выполня­ющих супрессорную функцию TH1лимфоцитов. Общее количество лим­фоцитов в лаважной жидкости может не измениться, но появляются активированные лимфоциты с повышенным содержанием мембранных маркеров активности, в частности рецепторов ИЛ-2 (sIL-2R). Активи­рованные лимфоциты найдены также в периферической крови, особен­но у больных с тяжелым течением БА, и выявлена корреляция между процентным содержанием активированных Т-лимфоцитов в крови, сы­вороточной концентрацией интерлейкина-2 и степенью бронхообструк­ции [144]. У больных БА обнаружение в периферической крови ра­створимых ИЛ-2-рецепторов (sIL-2R), которые секретируются клеточ­

ными мембранами Т-лимфоцитов в процессе их активации - главный показатель активности Т-клеток. Сейчас показано, что у больных ато­пической БА под влиянием экзогенных аллергенов активируется, в ос­новном, подтип CD4* Т-лимфоцитов, который участвует в регуляции синтеза IgE - ТН2-лимфоциты [228]. Активированные Т-лимфоциты региональных лимфоузлов, куда мигрируют из слизистой бронхов ден­дритные клетки, поглотившие аллерген и презентирующие его лимфо­цитам, выделяют ИЛ-4, который не только активирует развитие CD4+ Т-лимфоцитов в подтип TH,, но также участвует в дифференциации В-лимфоцитов, обеспечивая синтез специфического IgE, и привлекает другие клетки воспаления (тучные клетки, эозинофилы и др.), способ­ствуя хронизации воспаления [200]. У больных неатопической БА роль Т-лимфоцитов, в частности CD4+клеток, не столь отчетлива: у этих больных в лаважной жидкости нет повышения ИЛ-2, дающего необхо­димый сигнал к активации Т-лимфоцитов [227], но имеются указания, что в развитии астматического статуса даже у больных с неатопичес­кой БА Т-лимфоциты принимают участие, поскольку обнаруживается повышение ИЛ-2, ИЛ-5 и sIL-2R в периферической крови [262]. Не­сколько иные данные представили V. Ackerman с соавт. [108]: они об­наружили, что у больных как атопической, так и неатопической БА активируются CD4+Т-лимфоциты, но если у больных атопической БА CD4+лимфоциты выделяют преимущественно ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и GM-CSF, т.е. относятся к ТН2-подтипу, то у больных неатопической БА выделяется, помимо ИЛ-3 и GM-CSF, ИЛ-2, но не ИЛ-4, т.е. CD4+ -лимфоциты относятся к подтипу THl. Развитие эозинофильного вос­паления у больных атопической БА опосредовано, прежде всего, ИЛ-5, а у больных неатопической БА-ИЛ-2 и GM-CSF, а также ИЛ-1р, кото­рый выделяется моноцитами. Впрочем, уровень ИЛ-5 может быть по­вышен и без активации ТН,-подтипа клеток: имеются данные, что CD8+ Т-лимфоциты могут синтезировать ИЛ-5 и другие цитокины замедлен­ной гиперчувствительности [152]. Именно CD8+Т-лимфоциты распоз­нают вирусные антигены, присутствующие на поверхности инфициро­ванных клеток, и могут играть роль не только в развитии обострения БА, но и в возникновении вирус-индуцированной БА [115].

Таким образом, разные подтипы лимфоцитов и, следовательно, раз­личные лимфоцитарные цитокины играют роль в тех или иных патоге­нетических механизмах развития БА. Активированные и мигрирующие к просвету бронха лимфоциты изменяют свою морфологию: неактивные Т-лимфоциты в процессе активации из сферических становятся поляри­зованными и формируют уроподии под влиянием хемотаксических и провоспалительных хемокинов. При этом также происходит перераспре­деление внутриклеточных рецепторов, из которых образуются молекулы адгезии ICAM-I, ICAM-3, CD43, CD44 и других, в основном, при дей­

ствии таких хемокинов как RANTES, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-I) и в меньшей степени - макрофагальных воспали­тельных протеинов Ia и Iβ и ИЛ-8 [236].

Для окончательного оформления поляризации лимфоцитов и уропо- дий необходим контакт Т-лимфоцита с клетками эндотелия в условиях стимулирующего действия антител к молекулам адгезии ICAM-3 [135]. Процесс формирования молекул адгезии проходит несколько этапов и регулируется провоспалительными цитокинами: внутриклеточно распо­ложенные молекулы адгезии перераспределяются в уроподии, затем они расщепляются протеолитическими ферментами и выходят в виде моле­кул адгезии на внешнюю поверхность клетки [122]. Имеется связь меж­ду распределением молекул адгезии в цитоскелете и способностью цАМФ- зависимой киназы стимулировать фосфорилирование белков цитоскеле­та [255], деление молекул адгезии [233]. Нарушения обмена цАМФ, обнаруженные у больных БА, может способствовать извращению нор­мальной воспалительной реакции и стимулировать хронизацию воспа­ления.

Нам среди обследованных больных БА не удалось, в отличие от дан­ных Л.К. Романовой [79], выделить самостоятельный лимфоцитарный вариант воспаления, но у многих больных с эоинофильно-нейтрофиль- ным и эозинофильно-макрофагальным вариантами воспаления было повышено содержание лимфоцитов в бронхиальном смыве, а также об­наружена статистически достоверная связь (знак связи положительный) между содержанием в бронхиальном смыве лимфоцитов - с одной сторо­ны и эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов - с другой, что подтверж­дает важность кооперации этих клеток. Стереоспецифическим активато­ром функции мононуклеаров, в частности фагоцитов, стимулирующим их хемотаксис, дегрануляцию, адгезию и агрегацию, является лейкотри­ен В4, важнейшие продуценты которого - нейтрофилы [235].

Показано, что у больных БА существует спонтанная продукция "гис- тамин-освобождающего фактора" мононуклеарами, связанная, в частно­сти, с иммунными нарушениями [112]. Важную роль играют процессы кооперации тучных клеток с макрофагами-протаганистами воспаления при БА: медиаторы тучных клеток усиливают метаболическую актив­ность макрофагов и выделение ими эйкозаноидов.

При эозинофильно-макрофагальном воспалении нами с помощью COMOD-технологии удалось выделить на основе статистически досто­верно связанных признаков состояния группу больных со сравнительно коротким анамнезом БА, отсутствием признаков необратимой обструк­ции, доказанной вирусной (серологическими методами) и бактериаль­ной инфекциями, а также с выраженными иммунными нарушениями (повышение ЦИК и снижение Т-лимфоцитов). У всех больных отмеча­лась эозинофилия периферической крови и повышение уровня свобод-

ного серотонина крови, а у некоторых больных - повышение давления в легочной артерии. Все эти данные укладываются в концептуальную мо­дель иммунного васкулита легочных микрососудов и позволяют предпо­ложить аутоиммунный клинико-патогенетический вариант БА, развив­шийся, возможно, на фоне инфекционно-зависимого. Повреждение ле­гочных сосудов привело к нарушению инактивации серотонина эндоте­лием легочных сосудов, и маркером этого является повышение уровня свободного серотонина в крови. Серотонин является одним из наиболее важных БАВ, инактивация которого нарушается при легочной патоло­гии, в частности при БА [88].

Эозинофильно-моноцитарный вариант воспаления оказался у неко­торых больных атопической БА (аллергия к домашней пыли) с иммун­ными нарушениями (повышение IgM и ЦИК, увеличение индекса тор­можения миграции мононуклеаров) и косвенными признаками наруше­ний микроциркуляции (преобладание отечного механизма в генезе брон­хообструкции, нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений при незначительных изменениях вентиляции). При этом было повыше­но количество моноцитов в периферической крови (> 8%). Эти данные не противоречат концепции иммунных нарушений, связанных с актив­ностью макрофагально-моноцитарной системы и, в частности, с патоло­гической функцией моноцитов у выделенной группы больных атопичес­кой БА, о чем было написано ранее.

Более подробная оценка различных эпителиальных клеток, обнару­живаемых в бронхиальном смыве, позволила нам выделить еще один вариант эозинофильного воспаления, представленный увеличенным ко­личеством эозинофилов и бокаловидных клеток. Увеличение количества бокаловидных клеток-показатель бокаловидно-клеточный гиперплазии эпителия бронхов [96], что является доказательством гиперпродукции слизи, как правило, с измененными у больных БА и другими ХНЗЛ свойствами. Имеются данные о том, что у некоторых больных БА гипер­плазия бокаловидных клеток, гиперсекреция слизи и изменение ее свойств являются ведущими в патогенезе БА [137]. Защитные свойства нор­мальной бронхиальной слизистой оболочки связаны с глюкоконъюгата­ми бокаловидных клеток, поскольку слизистые железы не содержат си­аломуцинов, а нарушение содержания и распределение гликопротеинов в эпителиоцитах бронхов, в частности в бокаловидных клетках, может способствовать персистенции микроорганизмов в структурах бронхиаль­ной стенки [42]. Нами выявлена связь увеличения бокаловидных клеток с формированием эозинофильного воспаления и неспецифической ги­перчувствительности бронхов. Характеристику эозинофильных вариан­тов воспаления см. в табл. 7.1.

Патогенетические особенности. Причинно-значимы неинфекцион­ные аллергены. Привлечение нейтрофилов (если оно происходит) вто-

Табл. 7.1. Варианты эозинофильного воспаления

Варианты воспаления Особенности клеточного состава Клинико-патогенетические варианты Патогенетические особенности
Эозинофильное и эозинофильно­нейтрофильное воспаление У некоторых больных макро­фагальный дефицит

Присутствует измененный эпителий бронхов, возможен макрофагальный дефицит

Атопический

Инфекционно-зависимый

Инфекционно-зависимый и ауто­иммунный

Причинно-значимы неинфекционные аллергены. Привлече­ние нейтрофилов (если оно происходит) вторично и иногда может быть связано с колонизацией бронхов микрофлорой без клинических признаков инфекционного воспаления

Первичен хронический бронхит и колонизация бронхов мик­рофлорой. Эозинофильное воспаление и БА присоединя­ются вторично

Существенная роль микрофлоры и вирусов, преобладают дистальные нарушения бронхиальной проходимости по ме­ханизму отека, существенна роль нарушений функции лег­ких по инактивации БАВ. У многих больных нарушения мик­роциркуляции, возможен аутоиммунный васкулит

Эозинофильн O-MO- нонуклеарное вос­паление Эозинофильно-макрофа­гальное воспаление, иногда присутствует измененный эпителий бронхов Инфекционно-зависимый и ауто­иммунный У многих больных колонизация микрофлорой бронхиально­го дерева. Имеются признаки иммунных нарушений, значи­тельная эозинофилия периферической крови, признаки на­рушения функции инактивации БАВ легкими. У некоторых больных - повышено давление в легочной артерии, возмо­жен иммунный микроваскулит легочных сосудов
Эозинофильно-моноцитар­ное воспаление Атопический и аутоиммунный Признаки нарушения микроциркуляции и иммунных нару­шений, связанных с изменением активности моноцитов у больных с наличием причинно-значимых неинфекционных аллергенов
Эозинофильно-бо­каловидно-клеточ­ное воспаление Повышение количества бока­ловидных клеток в бронхи­альном смыве Атопический Существенную роль в развитии неспецифической гиперчув­ствительности и гиперреактивности бронхов играет бокало- видно-клеточная гиперплазия и сопутствующая ей гиперсек­реция слизи и дискриния мокроты

рично и иногда может быть связано с колонизацией бронхов микрофло­рой без клинических признаков инфекционного воспаления.

Первичен хронический бронхит и колонизация бронхов микрофло­рой. Эозинофильное воспаление и БА присоединяются вторично.

Существенная роль микрофлоры и вирусов, преобладают дисталь­ные нарушения бронхиальной проходимости по механизму отека, суще­ственна роль нарушений функции легких по инактивации БАВ. У мно­гих больных нарушения микроциркуляции, возможен аутоиммунный васкулит.

У многих больных колонизация микрофлорой бронхиального дерева. Имеются признаки иммунных нарушений, значительная эозинофилия периферической крови, признаки нарушения функции инактивации БАВ легкими. У некоторых больных - повышено давление в легочной арте­рии, возможен иммунный микроваскулит легочных сосудов.

Признаки нарушения микроциркуляции и иммунных нарушений свя­занных с изменением активности моноцитов у больных с наличием при­чинно-значимых неинфекционных аллергенов.

Существенную роль в развитии неспецифической гиперчувствитель­ности и гиперреактивности бронхов играет бокаловидно-клеточная гипер­плазия и сопутствующая ей гиперсекреция слизи и дис.криния мокроты.

7.5.

<< | >>
Источник: Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная тера­пия. Под общей редакцией заслуженного деятеля науки Российской Феде­рации, профессора Г.Б. Федосеева. - Санкт-Петербург,1998. - С. 688. 1998

Еще по теме Преимущественно эозинофильные варианты воспаления бронхов при бронхиальной астме:

  1. 7.6 Неэозинофильные варианты воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой
  2. Эозинофильное воспаление при других легочных заболеваниях
  3. Глава 14. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ВОСПАЛЕНИЯ БРОНХОВ И ЛЕГКИХ
  4. Иммунопатологические варианты воспаления бронхов и легких
  5. Основные элиминационные мероприятия при бронхиальной астме.
  6. ЛЕЙКОТРИЕНЫ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ: ПОПАДЕТ ЛИ СТРЕЛА В МИШЕНЬ?
  7. Патогенетические аспекты развития мукоцилиарной недостаточности при бронхиальной астме
  8. Глава 1.Современные представления о характере нарушений мукоцилиарной системы при бронхиальной астме
  9. ФАРМАКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ КОМБИНАЦИЙ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
  10. РАЗДЕЛ II. ДИАГНОСТИКА И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МУКОЦИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
  11. Изменение функции внешнего дыхания при воспалении бронхов и легких