<<
>>

Иммунопатогенез гриппа

Патогенез гриппа - это сложный процесс, который состоит из комплекса процессов, развивающихся на всех этапах репродукции возбудителей и их распространения в организме, а также процессов, развивающихся при взаимоотношении возбудителей с защитными системами хозяина, то есть с компонентами врожденного и приобре­тенного иммунитета.

Многие авторы [6, 41, 60, 83] единодушны во мнении, что на внедрение возбудителя организм отвечает сложной системой защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение его репродукции и последующую элиминацию, а в ко­нечном итоге - на полное восстановление возникающих структурно­функциональных нарушений. К таким процессам относятся ранний защитный воспалительный процесс (фагоцитоз, активация систе­мы комплемента, системы гемостаза, секреция цитокинов, усиление апоптоза клетки, аутофагии, хемотаксис нейтрофилов и лейкоцитов, развитие местной сосудистой реакции), клеточный и гуморальный иммунный ответ [34, 44, 100, 158].

Выделяют четыре фазы, общие для всех этиологических форм за­болеваний [6]:

1. Внедрение возбудителей и их репродукция в эпителиальных клет­ках респираторного тракта, отторгающихся вместе с новыми вирусами.

2. Проникновение возбудителя в кровяное русло с развитием токсических или токсикоаллергических реакций, а при гриппе, кроме того, альтеративной воспалительной реакции на уровне сосудов (эн- дотелиоз) с повышением проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях - и микроциркуляторных нарушений.

3. Формирование воспалительного процесса с присущей для воз­будителя локализацией.

4. Исход: выздоровление, бактериальное осложнение или смерть.

По утверждению Киселева О.И., 2012, «входными» воротами для респираторных вирусов являются слизистые оболочки респиратор­ного или кишечного (в ряде случаев) трактов. Далее запускаются все основные этапы репродукции, смысл которых заключается в воспро­изведении большого количества копий родительских вирионов, и их

выход из клетки с поражением новых клеток и передачей потомства вирусов другому хозяину [6].

По утверждению большинства авторов, поверхность клетки по­крыта множеством (104-105 на одну клетку) рецепторов (молекул белковой или углеводной природы, гликопротеиды), необходимых для транспорта ионов, молекул, макромолекул. Вирусы приспособи­лись использовать их в своих целях, при этом для каждого вируса на поверхности клеток имеется несколько рецепторов, поэтому блоки­рование известного рецептора не всегда приводит к полному прекра­щению инфекционного процесса [34, 90, 103, 106, 166].

В чрезвычайно короткие сроки развиваются своеобразные пато- морфологические изменения, общие и специфические для каждого возбудителя [6]. Общие изменения:

1) появление цитоплазматической и внутриядерной деструкции эпителиальных клеток, максимум - в период разгара инфекции;

2) нарушение функциональной активности и целостности ресни­чек и, соответственно, мукоциллиарного клиренса;

3) повсеместные дистрофические изменения эпителия и возмож­ное появление серозного или серозно-геморрагического экссудата в просвете дыхательных путей и альвеол [13, 22].

Согласно современным представлениям, ранние цитокиновые ре­акции (РЦР) на вирусные инфекции лежат в основе естественного иммунитета [6, 70, 105, 125]. Считается, что классическим примером РЦР является выработка интерферонов сразу после инфицирования клеток [6]. Начало внутриклеточной репродукции вируса гриппа со­провождается не только образованием интерферонов, но и последую­щим разрушением вирусных геномных РНК и мРНК.

РЦР на 1-м этапе вирусного инфицирования. а/в-ИФН (ИФН 1-го типа) активируют естественные киллеры (ЕК) и цитоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). Вследствие этого на 1-м этапе вирусного ин­фицирования локально (во входных воротах инфекции), по утверж­дению Ершова Ф.И. и Киселева О.И., 2006, происходят взаимосвя­занные события:

• Внутриклеточная ингибиция ИФН репродукции вирусов.

• Удаление с помощью ЕК и ЦТЛ инфицированного материала.

• Защита незараженных клеток вновь синтезированным ИФН [6].

РЦР на 2-м этапе вирусного инфицирования.

При массивном заражении, пониженной иммунобиологической резистентности,

ИФН-дефиците, действии других неблагоприятных факторов (эко­логия, стрессы, хронические заболевания и др.) развивается острая или хроническая инфекция [6], что сопровождается продукцией ка­скада ранних цитокинов, активацией CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов с последующим развитием Т- и В-опосредованного иммунного отве­та. При этом, помимо а/в-ИФН, синтезируются другие ранние цито­кины - ФНО-а и у-ИФН (ИФН 2-го типа), образуются ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18 (Biron C.F., 2001), а также трансформирующий фактор роста (ТФР). При возможной вариабельности РЦР неизмен­но синтезируются а/в-ИФН, что рассматривается как характерный признак вирусного инфицирования [41, 47, 60, 100, 135].

Следует отметить, что а/в-ИФН дают ряд так называемых не­противовирусных эффектов: лейкопению, лимфаденопатию, мигра­цию ядросодержащих клеток из красной пульпы в белую пульпу селезенки, то есть происходит перераспределение клеток для по­следующих иммунорегуляторных эффектов [6, 59, 121]. Указанные выше цитокины продуцируются моноцитами/макрофагами, ЕК, полиморфноядерными лейкоцитами, клетками различных органов и тканей (табл. 1).

Таблица 1

Ранние цитокины, формирующиеся в ответ на вирус гриппа

Вирусы Цитокиновый ответ
Грипп а/в-ИФН, ФНО, у-ИФН, ИЛ-12, ИЛ-18

К цитокинам с прямым противовирусным действием относятся а/в-ИФН и ФНО-а, которые продуцируются ЕК-клетками. ФНО-а усиливает зависимую от ИЛ-12 продукцию а/в-ИФН (Boyer N., 2001) [6, 59, 121].

Эффекторные механизмы 2-го этапа РЦР [6, 59, 121]:

• Продукция а/в-ИФН.

• Активация ЕК и ЦТЛ-клеток.

• Продукция у-ИФН.

• Перераспределение лимфоцитов.

• Экспрессия генов ИЛ-1, ФНО-а.

• Каскадная активация продукции других цитокинов.

Динамика развития противовирусной защиты. Показано, что ИФН 1-го типа играют основную роль в местной и системной проти­вовирусной защите.

Считают, что эффективность индукторов ИФН выше, чем более своевременно они используются для профилактики и терапии вирусных инфекций. Разделяют несколько стадий в про­цессе индукции при оптимальной силе сигнала или дозировке индук­тора [6, 59, 121]:

• Взаимодействие индуктора с рецептором.

• Накопление кластера рецепторов с лигандом.

• Аккумуляция сигнала.

• Активация каскада протеинкиназ.

• Транслокация транскрипционного активатора в клеточное ядро.

• Активация транскрипции генов, в данном случае ИФН 1-го типа.

• Транскрипция гена (-ов), процессинг, транспорт МРНК в цито­плазму, трансляция.

• Накопление ИФН, секреция.

Установлено, что обычная индукция занимает 2-6 часов, при гриппе максимальный уровень ИФН в периферической крови до­стигается через 12 часов [6, 59, 151]. Следует отметить, что а/в-ИФН оказывают не только прямое противовирусное действие, но и запу­скают реакции специфического иммунитета, контролируют развитие иммунного ответа Th 1-го типа и, в конечном итоге, обеспечивают активацию Т-клеточного противовирусного иммунитета [6, 59, 151]. В то же время важен баланс между а/в-ИФН и провоспалительны- ми цитокинами (ИЛ-1в, ИЛ-6, ФНО-а), ибо выраженная локальная провоспалительная реакция играет важную роль в диссеминации ви­русной инфекции [6, 59, 151].

В тех случаях, когда система защиты совершенна, инфекционный процесс может прерваться или, оставаясь локализованным, не сопро­вождаться развитием выраженных клинических симптомов, то есть адекватность защитных реакций приводит к быстрой инактивации возбудителя, восстановлению нарушенных функций организма и вы­здоровлению [6, 44, 135, 137]. Иная картина возникает в организме, высоко восприимчивом к данному возбудителю и не располагающем достаточным механизмом защиты [6]. В таких случаях репродуциру­ющиеся во все возрастающем количестве возбудители и продукты их взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками, а также сами разрушенные клетки попадают в кровь, обусловливая развитие

тяжелых форм течения болезни, формирование осложнений и воз­можный неблагоприятный исход [34, 78, 174].

В индуктивных зонах слизистых происходят процессы иммуно­логического распознания, презентации антигена Т- и В-лимфоцитам и формирование популяции антигенспецифических лимфоидных клеток [6]. В эффекторных зонах слизистых завершается процесс антигензависимой дифференцировки, происходят иммунные реак­ции, выделение цитокинов и секреторных IgA, функционирование цитотоксических Т-лимфоцитов. После обработки и представления антигена макрофагами, дендритными клетками запускается механизм адаптивного иммунитета и формируются специфические антитела и цитотоксические Т- и В-лимфоциты. В результате иммунного отве­та антигенспецифические Т- и В-лимфоциты накапливаются в участке проникновения и наибольшей концентрации антигена, что приводит к эффективному действию клеточных и гуморальных реакций [6].

Исследованиями последних лет [103, 106] показана значитель­ная роль в процессах антивирусной активности семейства толл- рецепторов (toll-like), экспрессированных на многих клетках (моно­циты, макрофаги, нейтрофилы, ЕК-клетки и, в меньшей степени, эозинофилы, Т- и В-лимфоциты), состоящих из 11 трансмембранных одноцепочечных белков со сходными механизмами взаимодействия со структурами вирусов (белки, гликопротеины, липопротеины, РНК и ДНК) при формировании и проведении в ядро клетки активаци­онного сигнала, ведущего к повышению защитных неспецифических реакций организма, в частности воспалительного ответа. Предпола­гают, что дефекты толл-рецепторов могут явиться одной из причин развития тяжелой формы и летального исхода при многих вирусных инфекциях [103, 106].

Эффективное распознавание вируса гриппа приводит к созрева­нию дендритных клеток (продукция ИФН 1-го типа, активация на­туральных киллеров), активации макрофагов (секретируют ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-12, лизируют инфицированные клетки через апоптоз-зависимый механизм), активации ЕК-клеток, которые вы­являются через 48 часов после внедрения вируса гриппа и продуци­руют ИФН-у, ограничивая вирусное распространение путем лизиса инфицированных клеток с помощью перфоринов [6, 59, 151]. Уровни назального и легочного ИФН-а/в быстро увеличиваются после ин­фекции и коррелируют с уровнем вирусной репликации [6, 59, 151].

Все факторы защиты между собой связаны и взаимозаменяемы. Чем выше активность воспалительной реакции, тем выше их ин­тенсивность, в том числе цитокино- (интерфероно-, интерлейкино-) и антителообразования [6, 59, 151].

Известно, что в ходе иммунного ответа неактивированные Т-хелперы (ТЬ0) участвуют в первичном распознавании антигена и в зависимости от вида антигена, его дозы и пути введения, а так­же индивидуальных особенностей иммунной системы превраща­ются в Т-хелперы 1-го или 2-го типа (ТЬ1 или ТЬ2) [6, 59, 151]. Основными цитокинами ТЬ1 являются ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-12, ФНО-а [6, 59, 151]. Основными цитокинами ТЬ2 являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13 [6, 59, 151].

В свою очередь, факторы, влияющие на дифференцировку Th2, отличаются от тех, которые индуцируют Th1, а в некоторых случа­ях имеют противоположную направленность. Активация Th2 при гриппе приводит к синтезу ИЛ-4 и ИЛ-10, подавляющих продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-1, ИЛ-2, а также активность ИЛ-12, ИФН-а, ИФН-у и NK-клеток [6, 59, 151].

Согласно данным авторов [13, 22], установлено, что факторами риска развития тяжелых форм гриппа у детей являются значительное повышение уровня ИЛ-1в и уровня ИЛ-8, а универсальным фактором риска развития осложнений при гриппе является низкое содержание в крови ИФН-у как в острый период, так и в динамике. Высокие по­казатели IL-8 и IL-10, стабильно сохраняющиеся или нарастающие в динамике при сниженных показателях интерферонообразования, яв­ляются факторами риска развития осложнений при гриппе, особенно, при сопутствующих заболеваниях ЦНС и хронических заболеваний легких. В случае снижения уровня ИЛ-8 при резком нарастании в ди­намике ИЛ-4 в совокупности со стабильно сохраняющимся высоким уровнем ИЛ-1в (показателем температурной реакции) и низких по­казателях ИФН-у грипп является провоцирующим фактором обостре­ния хронической бронхолегочной патологии [6, 13, 22].

При недостаточном образовании ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 развивает­ся цитокиновый шторм, являющийся пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с риском фор­мирования синдрома полиорганной недостаточности (заключительно­го этапа тяжелых инфекционных процессов), преимущественно имею­щего место при гриппе, обусловленном новым вариантом вируса [6].

Доказано, что Th1-клетки обеспечивают развитие клеточных форм иммунного ответа, активируя макрофаги и поддерживая про­лиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, что способствует фор­мированию длительно сохраняющегося иммунитета после перене­сенного заболевания [6, 59, 151].

По утверждению Киселева О.И., 2012, при гриппе активирован­ные моноциты выделяют хемокины (ИЛ-8), класс провоспалитель- ных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моно­цитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, инициируют локальное воспаление в результате вовлечения нейтрофилов и ба­зофилов в процесс хемотаксиса. Активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образование и выде­лением лейкотриена β4 [6].

Вместе с тем продукты, образующиеся при чрезмерной актив­ности иммунологических и окислительно-метаболических процес­сов, обладают токсическими свойствами и губительно действуют на функции респираторных органов и всего организма в целом. При этом возможно развитие локального или генерализованно­го системного воспалительного ответа, при котором установлена зависимость между уровнями ряда цитокинов и выраженностью катаболизма, расстройствами кислородного транспорта, функци­ональными нарушениями в жизненно важных органах. Особенно часто это проявлялось при заражении человека вирусом птичьего гриппа H5N1 [67, 86, 188].

Согласно данным различных источников (Садыков А.С., 1988; Вершинина М.Ю., 2002; Васильева И.А., 2002; Biron C.A., 2001-2002) наиболее важной функцией специфических антител в защите от вирусов гриппа является нейтрализация. Гемагглютинин и нейра­минидаза распознаются CD4+ Т-лимфоцитами, что приводит к ин­дукции синтеза специфических антител. Анти-НА-антитела пре­пятствуют заражению клетки, то есть предотвращают инфекцию, а анти-ЫА-антитела предотвращают выход вируса из инфициро­ванных клеток (уменьшается вирусное распространение) [6]. Сыво­роточные IgM, IgG и IgA, а также антитела, секретируемые местно в верхнем респираторном тракте (секреторный IgA) участвуют в ре­зистентности к гриппозной инфекции. Первыми В-клетки продуци­руют IgM, позднее при первичном ответе, а также при повторном ответе преобладают IgG и IgA [6, 13, 22].

Доказано, что секреторный IgA обладает способностью пред­упреждать адгезию антигенов к поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек, и фагоцитоз - а это важная составная часть вос­паления, осуществляемая клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, плазматические клетки), при котором реализуется цитолитический потенциал по отношению к возбудителям [6, 13, 22].

В отличие от сывороточных IgG и IgA, секреторный IgA более эффективно нейтрализует вирусы, бактериальные токсины, фермен­ты, агглютинирует бактерии, снижает колонизацию вируса на сли­зистых путем образования иммунных комплексов как на слизистой поверхности, так и внутри инфицированных эпителиальных клеток без повреждения тканей, препятствует репликации и вирусному вы­ходу из инфицированной клетки, уменьшает прикрепление вируса гриппа и предотвращает его проникновение в клетку [6, 13, 22]. Со­гласно данным исследованиям Bernard PA. (Bernard PA. и соавт., 2001), было доказано, что важная роль секреторного IgA заключает­ся в функционировании антигенпредставляющих клеток и развитии противовирусных Т-клеток памяти, а также в подавлении адгезии широкого спектра микроорганизмов к эпителиальным клеткам.

По данным Киселева О.И. [6], дефицит IgA вызывает повыше­ние чувствительности к вирусу гриппа, а вот чем выше концентрация IgG в сыворотке крови, тем больше IgG будет находиться на слизи­стой оболочке респираторного тракта и тем сильнее будет защита от гриппа. Сывороточный IgG нейтрализует вирус гриппа в межкле­точном пространстве, тем самым препятствует репликации вируса гриппа, происходит защита нижнего отдела респираторного тракта и вирус гриппа не проникает в другие органы и ткани. Известно, что у человека уровень вирусной репликации связан с тяжестью заболе­вания [6]. Доказано, что противогриппозные сывороточные IgG эф­фективны в защите против гомологичной вирусной инфекции и ме­нее эффективны против антигенных вариантов вируса гриппа [6]. Считается, что сывоторочный IgG предотвращает летальный исход при гриппе и развитие пневмонии, а секреторный IgA препятствует вирусной репликации на слизистой оболочке респираторного тракта, обеспечивая при этом эффективность вирусной нейтрализации [6].

Клеточный иммунитет обеспечивается специфическими цито­токсическими лимфоцитами (CD8+), и это «играет важную роль

в контроле гриппозной инфекции» [6]. Главными мишенями CD8- лимфоцитов являются внутренние белки вируса гриппа, а именно NP-белок. Специфические CD8+ Т-лимфоциты способны ограничи­вать перенос вируса гриппа из верхних отделов респираторного трак­та в легкие, контролировать вирусную инфекцию путем прямого ли­зиса инфицированных клеток и секреции антивирусных цитокинов, таких как ИФН-у и ФНО-а [6, 59, 151].

Изменение метаболизма и функции клеток при гриппозной ин­фекции во многом определяется активацией процессов протеолиза во всех органах, но особенно в легочной ткани, вследствие высво­бождения большого количества протеиназ из нейтрофильных грану­лоцитов на границах с воздухом (дыхательный или метаболический взрыв) [6, 15, 16]. Доказано, что нарушения в системе протеолитиче­ского контроля в сторону увеличения протеолитической активности с образованием повышенных концентраций активных форм кислоро­да и окиси азота являются процессами взаимосвязанными. Их синер­гизм и утрата барьерных функций клеточных мембран - важнейшая причина генерализации вирусной инфекции, так как в этих условиях вирионы могут распространяться в эпителии бронхов и альвеол от клетки к клетке до формирования цитопатической реакции («тун­нельный эффект») [6, 15, 16]. Чем быстрее по времени разыгрывает­ся этот процесс, тем тяжелее течение заболевания.

По мнению Маянского Д.Н. [39], можно говорить, что воспали­тельная реакция развивается при обязательном участии фагоцитов, прежде всего полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) и моно­цитов. Процессы усиления фагоцитарной активности нейтрофилов сопровождаются метаболической перестройкой, при которой в очаг воспаления привлекается большое число нейтрофилов и макрофагов.

Выявленные Эндаковой Э.А. с соавторами (1997) закономер­ности временного соотношения регрессии клинических симптомов и мембранодеструктивных процессов при ряде проанализированных ими заболеваний привели к выделению этапа метаболической ремис­сии. Этап метаболической ремиссии после перенесенной инфекции, по сути, и есть период реконвалесценции.

Течение гриппа, как правило, острое и независимо от серотипа возбудителя, для болезни характерна цикличность течения с после­дующей сменой периодов: инкубационного, продромального, разга­ра и реконвалесценции. Циклический вариант заболевания может

рассматриваться как эталон адекватного иммунного ответа на внедре­ние вируса и соответствовать благоприятному исходу заболевания.

Вместе с тем, при безусловном значении для клинических проявле­ний заболевания его этиологического фактора и массивности инвазии возбудителей, решающую роль играет совокупная активность факторов специфической и неспецифической резистентности организма [6].

Инициация запрограммированной гибели клетки (апоптоза) является ключевой стратегией, способной ограничить репликацию вируса на первичных этапах инфекции [8, 86, 154]. В последнее вре­мя Tripathi S. и др., 2013, выявлена способность к индукции апопто­за нуклеопротеина (внутреннего белка вириона) в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. Важной особенностью апоп­тоза является отсутствие воспалительной реакции соседних клеток на продукты распада, так как деградирующая клетка сохраняет це­лостность мембраны до конечных стадий процесса, а затем подвер­гается фагоцитозу.

Ряд работ продемонстрировали роль апоптоза в патогенезе грип­па А(H1N1)pdm09. Так, Yang N. и др., 2011, обнаружили индукцию апоптоза в эпителиальных клетках под действием вируса гриппа Λ(H1N1)pdm09.

Использование при гриппозной инфекции индуктора апоптоза AHPN (6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафталенкарбоно- вой кислоты) на экспериментальных моделях животных в период репарации процессов в легких (4-7 сутки после инфицирования) мо­жет способствовать уменьшению площади очагов поражения в легоч­ной ткани, угнетению воспалительной инфильтрации, способствуя предотвращению хронических поражений легких в исходе постгрип­позных пневмоний в результате ограничения пролиферации клеток бронхиолярного эпителия [8, 86, 154]. Работами Tran A.T. и др., 2013, показана роль BAD (ингибитора каспаз) в подавлении апоптоза при гриппозной инфекции [207]. Помимо митохондриального пути ак­тивации каспаз, для вируса гриппа установлен и рецепторный путь их активации. В этом случае происходит активация рецепторов Fas, с последующим присоединением адаптора FADD (Fas-associated protein with death domain) и активацией каспазы 8. При этом, ин­гибирование активности FADD, каспазы-8, каспазы-3 и экспрессии анти-апоптотических белков (FLIP и Bcl-XL) приводило к уменьше­нию репликации вируса гриппа на культуре клеток [8, 86, 154].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные механизмам патогенеза гриппа [13, 22, 33, 45], до настоящего вре­мени сохраняет свою актуальность продолжение научного поиска в данной области.

1.4.

<< | >>
Источник: Сергеева И.В., Демко И.В.. Особенности течения гриппа и вирусно-бактериальных пневмоний (по материалам многопрофильных стационаров г. Красноярска): монография. - М.,2017. - 179 с.. 2017

Еще по теме Иммунопатогенез гриппа:

  1. Современные представления об иммунопатогенезе воспаления
  2. ГРИПП
  3. 17.6.7. Грипп
  4. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСОВ ГРИППА
  5. Диагностика гриппа
  6. Грипп
  7. ВИРУСЫ ГРИППА ТИПА В
  8. Тема 13. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ГРИППА
  9. Лечение гриппа
  10. Профилактика гриппа
  11. Вирусы гриппа.