<<
>>

Глава 3. КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Канцерогенез — сложный многостадийный процесс, проте­кающий на молекулярном, генетическом, клеточном, ткане­вом, органном и организменном уровнях в результате воздей­ствия и взаимодействия различных по своей природе экзо- и эндогенных канцерогенных, коканцерогенных и антиканцеро­генных факторов, обладающий на определенных стадиях обра­тимостью и приводящий при неблагоприятных для организма условиях к развитию злокачественной опухоли, основными чертами которой являются неконтролируемый рост, врастание в окружающие ткани и органы, анаплазия и метастазирование.

Последовательность прохождения стадий канцерогенеза в схематическом виде представлена на рис 11. Они обозначают­ся как стадия инициации, промоции и прогрессии. Переход из одной стадии канцерогенеза в друтую (последующую или пре­дыдущую) происходит в результате воздействия внешних и внутренних факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

Главным достижением в исследовании рака в течение по­следних десятилетий XX в. явилось разъяснение многостадий­ности канцерогенеза на молекулярно-генетическом уровне.

Для понимания этих процессов следует в первую очередь остановиться на кратком описании самого понятия канце­роген.

Канцерогеном (физическим, химическим или биологиче­ским) называется агент, способный вызвать развитие злокаче­ственного новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта. Он в силу сво­их физических или химических свойств может вызвать необра­тимые изменения или повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками.

Химические канцерогены. Понятие химических канцероге­нов возникло на основании наблюдений за развитием так на­зываемого профессионального рака, т. е. опухолей, возникав­ших особенно часто у лиц, имевших длительный контакт с кан­церогенными агентами в процессе профессиональной деятель­ности.

Первое наблюдение такого рода было описано уже свы­ше 200 лет тому назад в 1775 г. Персивалем Поттом. Это рак мошонки у трубочистов, развившийся вледствие хронического загрязнения кожи продуктами перегонки каменного угля: смо-

Рис. И. Последовательность прохождения стадий канцерогенеза

лой, сажей. С этого времени стало известно, что каменноуголь­ные смолы являются канцерогенными агентами.

В конце XIX в. появились первые сообщения о раке мочево­го пузыря у работников анилинокрасочных производств, а еще раньше — о чахотке рудакопов Шнееберга в Саксонии и Яхимо- ва в Чехии, которая оказалась раком легкого, вызванного радио­активными веществами (именно в яхимовской руде супруги Кюри открыли радий).

В настоящее время известно более тысячи химических со­единений, способных вызывать опухоли. Наиболее распростра­ненными и активными канцерогенами являются:

1) полициклические ароматические углеводороды (ПАУ);

2) ароматические амины и амиды, химические красители, широко применяемые в промышленности;

3) нитрозосоединения;

4) афлотоксины и другие продукты жизнедеятельности рас­тений и грибов;

5) гетероциклические ароматические углеводороды;

6) прочие (четыреххлористый углерод, этианин, уретан, тио- ацетомид, эпоксиды, металлы, пластмассы и др.).

При рассмотрении химической структуры канцерогенов видно, насколько различна их природа, а для многих этих ве­ществ характерна химическая инертность.

Химические вещества или соединения, которые вызывают развитие злокачественной опухоли, без необходимости каких- либо других дополнительных воздействий, называют полными (истинными или конечными) канцерогенами. Они обладают свойствами инициаторов и промоторов. Однако большинство химических канцерогенов приобретает способность вызывать опухоли после метаболической активации в организме живот­ных и человека. Изучение механизмов действия химических канцерогенов показало, что они почти все являются только проканцерогенами.

Чтобы стать истинными канцерогенами, они должны подвергнуться в организме так называемой акти­вации, в результате которой могут возникнуть метаболиты с бластомогенной активностью.

Критическим событием в процессе химического канцероге­неза является ковалентное связывание метаболитов канцеро­генных веществ с ДНК и белками и образование аддуктов (кан­цероген-ДНК и канцероген-белок), которые, в свою очередь, приводят к возникновению в клеточных генах точковых (то­чечных) мутаций и других повреждений. В результате происхо­

дит активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров. Схематически критические стадии в процессе инициации ге­нотоксическими химическими агентами (канцерогенами) представлены на рис. 12.

Воздействие канцерогенного вещества на человека может быть охарактеризовано с помощью наружной дозы — концент­рации этого вещества в окружающей среде; внутренней дозы — его концентрации во внутренней среде организма (кровь, мо­ча, ткани и т.д.); биологически эффективной дозы — количест­ве экзогенного канцерогена или его метаболита, которое свя­зывается с ДНК или белками (рис. 13). Уровень аддуктов ДНК в ткани-мишени, крови и моче зависит от многих переменных: наружной дозы канцерогена, абсорбции и распределения кан­церогена в организме, метаболической активации канцероген­ного вещества, химической стабильности метаболитов и аддук­тов ДНК, эффективности репарации и репликации ДНК. Та­ким образом, этот маркер (в отличие от маркеров наружной и внутренней дозы) отражает и индивидуальные особенности

Рис. 12.Критические стадии в процессе инициации генотоксическими химическими агентами (канцерогенами)

Рис. 13.Условная схема процесса канцерогенеза в результате воздействия факторов окружающей среды

организма. Адцукты ДНК образуются с конкретными канцеро­генными веществами.

По ним можно идентифицировать веще­ства, которые привели к повреждению ДНК. Они позволяют прогнозировать последующий риск развития рака точнее, чем наружная и внутренняя дозы. Но этот маркер является крат­ковременным, так как адцукты довольно быстро удаляются из организма.

Маркеры раннего биологического эффекта более постоян­ны, отражают поздние этапы канцерогенеза, которые характе­ризуются повреждением генетического аппарата клетки и в итоге приводят к активации онкогенов и инактивации генов- супрессоров. К ним относятся цитогенетические маркеры ран­них стадий канцерогенеза, а именно — появление в клетках микроядер, хромосомных аберраций, сестринского хроматин- ного обмена и т.д. Недостатком маркеров раннего биологиче­ского ответа является их неспецифичность.

Маркерами более поздних стадий канцерогенеза являются онкогены и гены-с^упрессоры, которые можно обнаружить как в тканях-мишенях, так и в других биологических средах.

Онкогены — это клеточные или вирусные (вносимые виру­сом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к раз­

витию новообразования. Протоонкогены — нормальные клеточ­ные гены, усиление или модификация функции которых пре­вращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) — клеточные гены, инактива­ция которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток.

Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в зна­чительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показы­вающая, что подавляющее большинство известных протоонко­генов и опухолевых супрессоров являются компонентами не­скольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточ­ный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток. Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. Ниже приведе­ны сведения об основных мишенях действия онкогенов и опу­холевых супрессоров.

Многие участники сигнальных путей, опосредующих в от­вет на действие ростовых факторов стимуляцию клеточного деления, являются протоонкогенами. Изменения их структуры (мутации), приводящие к ускользанию от воздействия негатив­ных регуляторных факторов и (или) перманентному повыше­нию экспрессии, превращают такие протоонкогены в онкоге­ны. Складывается впечатление, что при детальном анализе в каждом новообразовании выявляются изменения хотя бы од­ного из компонентов сигнальных путей (протоонкогенов), вы­зывающие перманентную стимуляцию активности циклинза- висимых киназ и инициацию клеточного деления вне зависи­мости от действия ростовых факторов.

Другой важнейшей точкой приложения активностей онко­генов и опухолевых супрессоров является регуляция апоптоза (программированной гибели клеток). Апоптоз, как известно, вызывается различными сигналами: связыванием с рецептора­ми специфических киллерных лигандов, нехваткой факторов роста (выживания), повреждениями ДНК и разрушениями ци­тоскелета, гипоксией и другими неблагоприятными условия­ми. В регуляции апоптоза выделяют два основных этапа: фазу индукции (принятия решения) и фазу экзекуции (исполнения приговора). Последняя осуществляется путем активации кас­

паз — семейства цистеиновых протеиназ. Расщепление каспа­зами (так называемыми «эффекторными» или «казнящими» каспазами) ряда ключевых субстратов приводит к фрагмента­ции ДНК и деструкции клетки.

Однако для развития злокачественных форм солидных опу­холей требуются и другие изменения, в первую очередь обус­ловливающие нарушения взаимодействия клеток со своими со­седями и внеклеточным матриксом, в частности, потерю ими зависимости от субстрата и контактного торможения размно­жения; повышенную локомоторную активность, ответствен­ную за инвазию в окружающие ткани, способность неопласти­ческих клеток стимулировать прорастание сосудов (неоангио­генез) в ткани опухоли для обеспечения ее питания. В связи с этим неудивительно, что в клетках солидных опухолей число выявляемых мутаций и других генетических изменений, как правило, значительно выше, чем в клетках лейкозов. Число ге­нетических перестроек нередко достигает в них нескольких де­сятков. Исходя из обычного темпа мутирования, характерного для нормальных клеток, нельзя объяснить появления в одной клетке такого количества генетических нарушений. Поэтому, прежде чем перейти к анализу роли протоонкогенов и опухоле­вых супрессоров в регуляции морфогенетических реакций клетки и неоангиогенеза, рассмотрим механизмы возникнове­ния генетической нестабильности — еще одного важнейшего признака неопластической клетки.

Наблюдающееся в неопластических клетках подавление ин­дукции апоптоза повышает жизнеспособность клеток, подверг­шихся ДНК-повреждающим воздействиям, и увеличивает веро­ятность сохранения возникших генетических нарушений. Од­нако в клетке существуют и другие, более специализированные системы контроля целостности генома, нарушения работы ко­торых также характерны для опухолевых клеток.

Системы контроля целостности генома условно можно раз­делить на две группы: 1) репарационные системы, выявляю­щие и исправляющие ошибки, которые приводят к изменени­ям последовательности нуклеотидов в ДНК; 2) системы конт­роля клеточного цикла, предотвращающие дальнейшее раз­множение клеток, в которых уже произошли или могут про­изойти нарушения структуры или числа хромосом.

Изменения систем репарации характерны для относитель­но небольшой части новообразований.

Если нарушения репарационных систем и связанная с ни­ми нуклеотидная нестабильность причастны к развитию отно­сительно небольшого числа определенных форм опухолей, то хромосомная нестабильность, вытекающая из нарушений нор­мальной регуляции клеточного цикла, характерна для подавля­ющего большинства солидных опухолей. В клеточном цикле постулировано существование так называемых сверочных то­чек (checkpoints),прохождение которых возможно лишь в слу­чае нормального завершения предыдущих этапов и отсутствия поломок.

Нарушения функции р53, характерные для большинства различных новообразований человека, значительно ослабляют контрольные функции сверочных точек клеточного цикла и одновременно ингибируют индукцию апоптоза, что наряду с некоторыми другими последствиями дисфункции р53, резко увеличивает вероятность появления пролиферирующих клеток со спонтанно возникшими или индуцированными генетиче­скими аномалиями. Важно подчеркнуть, что восстановление нормальной функции р53 в утративших ее клетках, наоборот, приводит к уменьшению темпа возникновения генетических нарушений.

Итак, часто встречающиеся в новообразованиях человека инактивация опухолевых супрессоров и(или) активация прото­онкогенов приводят к дисфункции сверочных точек клеточно­го цикла и нестабильности генома. Кроме того, в опухолевых клетках закономерно выявляются изменения и некоторых дру­гих генов, ответственных за поддержание целостности генома. Следует отметить, что врожденные инактивирующие мутации генов репарационных систем неизменно приводят к развитию определенных новообразований. Это свидетельствует о важ­нейшей роли генетической нестабильности в генезе опухолей и(или) их дальнейшей прогрессии. Хотя повышенная неста­бильность генома не является строго необходимой для онкоге­неза, без нее практически невозможно возникновение в одной клетке достаточного числа мутаций, определяющих злокачест­венный характер роста солидных опухолей. Создавая гетеро­генность клеточных популяций, генетическая нестабильность постоянно предоставляет материал для отбора все более и бо­лее автономных и агрессивных клеток.

Ярким отличительным свойством неопластических клеток является асоциальный тип их поведения, связанный в первую очередь с нарушениями нормальных морфогенетических реак­

ций — потерей контактного торможения, приобретением спо­собности к пролиферации независимо от прикрепления к субстрату, изменениями адгезионных взаимодействий, формы и подвижности клеток и т.д. Именно эти нарушения вместе с некоторыми другими свойствами, в частности способностью секретировать протеолитические энзимы и ангиогенные фак­торы, предопределяют инвазивный характер роста (проникно­вение в окружающие здоровые ткани), а впоследствии — и ме­тастазирование (образование вторичных очагов опухолевого роста). Первостепенную роль в возникновении указанных вы­ше нарушений морфогенетических реакций играют изменения функции протоонкогенов и (или) опухолевых супрессоров.

Неоангиогенез — формирование сети капилляров из эндоте­лиальных клеток, выстилающих мелкие венулы, — необходи­мое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, до­стигшего в диаметре 2—4 мм. Приобретение неопластически­ми клетками способности стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связано, очевидно, с двумя основными процессами: прекращением секреции ими факто­ров, ингибирующих ангиогенез (тромбоспондины и др.), и уве­личением продукции цитокинов, являющихся факторами рос­та для эндотелиоцитов, сопровождающимся повышением сек­реции и(или) активности протеаз, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани новообразования.

Ключевую роль в возникновении ангиогенного фенотипа неопластических клеток играет инактивация функции опухоле­вого супрессора р53, контролирующего экспрессию некоторых ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза.

Метастазирование — образование вторичных очагов опухо­левого роста — наиболее опасное проявление прогрессии ново­образований, являющееся основной причиной смерти онколо­гических больных. Чтобы дать метастаз, клетка должна приоб­рести ряд свойств: умение проникать в глубину окружающих нормальных тканей (в том числе в кровеносные или лимфати­ческие сосуды), способность выживать после попадания в со­суды, а затем пенетрировать их и размножаться в несвойствен­ном для данного типа клеток микроокружении, давая новый очаг опухолевого роста. Появление каждого из этих признаков увеличивает вероятность развития метастатического потенциа­ла. Наиболее важными представляются гены и белки (напри­мер, р53, Ras и Src), изменения активности которых приводят

к возникновению сразу нескольких компонентов метастати­ческого фенотипа и, кроме того, к генетической нестабильнос­ти, облегчающей появление дополнительных признаков, необ­ходимых для метастазирования.

Чтобы образовать из одной клетки-родоначальницы снача­ла опухоль, а затем и метастазы, требуется очень большое чис­ло клеточных делений. Между тем хорошо известно, что суще­ствует механизм, ограничивающий число делений большин­ства нормальных клеток (заведомое исключение составляют стволовые клетки). Так, в культурах in vitroфибробласты и эпи­телиальные клетки человека после 50-60 делений (так называ­емое число Хейфлика) необратимо останавливаются в G1- или С2-фазах клеточного цикла (этот феномен получил название «репликативное старение»). В основе работы такого счетно-ог­раничительного механизма лежит прогрессивное укорочение длины теломер в результате неполной репликации концевых участков хромосом в каждом из митотических циклов. По су­ществующим представлениям остановка клеточного цикла обусловлена образованием «липких» концов хромосом, что вы­зывает их соединение и запуск реакций, аналогичных наблюда­емым при действии ДНК-повреждающих агентов. Однако в клетках с активной теломеразой — ферментом, осуществляю­щим элонгацию de novoтеломерных повторов ДНК, или при активизации других, так называемых «альтернативных меха­низмов удлинения теломер», основанных, в частности, на нере­ципрокной рекомбинации их участков, может происходить от­мена ограничения на число делений — иммортализация (при­обретение бессмертия). Об этом свидетельствуют две группы фактов: 1) в отличие от нормальных тканей человека в клетках большинства опухолей, как и в стволовых клетках, теломераза активна; 2) трансдукция векторов, экспрессирующих каталити­ческую субъединицу теломеразы (TERT), увеличивает продол­жительность жизни нормальных человеческих клеток некото­рых линий по крайней мере еще на 20 делений.

Нарушения клеточной дифференцировки — характерная черта опухолевых клеток, широко используемая для диагности­ки новообразований. Особенно ярко она проявляется в гемо­бластозах, как правило, представляющих собой клоны клеток, как бы замороженных на той или иной стадии созревания. Об­щепринятым является представление, согласно которому меньшая зрелость лейкозных клеток является не следствием дедифференцировки зрелых клеток, претерпевших неопласти­

ческую трансформацию, а отражает их происхождение из не­зрелых клеток, в которых блокированы процессы дальнейшей дифференцировки.

Сохранение способности к дифференцировке наблюдается и во многих солидных опухолях. Причем в отличие от лейкозов созревание клеток не препятствует приобретению злокачест­венного фенотипа. Примерами этого могут служить плоско­клеточные ороговевающие раки кожи и высокодифференци­рованные аденокарциномы толстой кишки. Следует подчерк­нуть, что происхождение из незрелых клеток не противоречит представлению о том, что опухолевые клетки в ходе прогрес­сии могут претерпевать определенную дедифференцировку, утрачивая в первую очередь те дифференцировочные марке­ры, отсутствие которых придает клеткам селективные преиму­щества (рецепторы стероидных гормонов в раках молочной железы и др.). С другой стороны, как справедливо отмечают Г.И. Абелев и С. Селл, полной потери признаков тканевой при­надлежности в опухолях практически никогда не наблюдается, что может объясняться тканеспецифичным характером экспрессии определенных онкогенов или других генов, функ­ционирование которых необходимо для поддержания неоплас­тической трансформации.

Итак, канцерогенез — многоступенчатый процесс накопле­ния мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, диффе­ренцировки, морфогенетических реакций клетки, а также, ве­роятно, к неэффективному функционированию факторов спе­цифического и неспецифического противоопухолевого имму­нитета. Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластической клетки играют нарушения функции опухоле­вых супрессоров и протоонкогенов. Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контроли­руемые большинством этих генов. Выяснилось, что многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этапах передачи сигналов. Оказалось также, что некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов. С другой стороны, продукты некоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являются местами пересечения различных сигнальных путей. Отсюда становится понятной частая встре­чаемость изменений генов р53 и RAS в самых разных новооб­разованиях — их мутации позволяют за один шаг преодолеть

несколько важных этапов опухолевой прогрессии и придать неопластической клетке сразу несколько необходимых свойств.

В то же время для ряда новообразований, и в первую оче­редь для лейкозов, характерны генетические изменения, встре­чающиеся только при данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и(или) опухолевые супрессоры в другое место генома.

Генетические изменения, возникшие под влиянием канце­рогенов, включают активацию онкогенов посредством мута­ций специфических участков и потери участков хромосом — генов опухолевой супрессии. Потомство такой клетки после ее деления наследует эти генетические изменения, но окружаю­щие клетки остаются нормальными. Так как генетические из­менения затрагивают только раковые клетки, они не передают­ся детям онкологических больных.

Подавляющее большинство опухолей человека не являются наследственными, за исключением редких генетических синд­ромов. Наследственность в большей степени влияет на индиви­дуальную предрасположенность в развитии рака, определяя особенности метаболизма канцерогенных веществ и способ­ность репарировать ДНК.

Генетические изменения, наследующиеся и с высокой веро­ятностью приводящие к развитию рака, обычно выражаются в мутациях одного аллеля гена-супрессора. Идентифицирован ряд генов-супрессоров, врожденные мутации которых приво­дят к развитию наследственных и семейных форм злокачест­венных новообразований. К таким генам относится ген рети­нобластомы, рака молочной железы, аденоматозного полипоза толстой кишки, неполипозного врожденного рака толстой кишки, нейрофиброматоза. Относительный риск развития опухоли у людей с врожденными мутациями в генах-супрессо­рах очень велик, а в ряде случаев вероятность развития рака достигает 100%. Однако частота самого этого явления, т. е. на­личие врожденных мутаций, крайне редка и встречается не бо­лее 1—5 случаев на 100 000 новорожденных. Соответственно низка и доля злокачественных опухолей, этиологически свя­занных с подобными генетическими событиями.

Стадии канцерогенеза могут быть описаны как инициация, когда ростовая потенция экспонированных клеток изменяется необратимо, и прогрессия, обозначающая множество циклов

клеточной репликации, обеспечивающей постепенное прохож­дение инициированной клетки в направлении автономного злокачественного роста.

По определению JI. Фулдса, прогрессия опухоли — это разви­тие опухоли путем устойчивых необратимых качественных из­менений одного или нескольких ее признаков (инвазивность, способность к метастазированию и т.д.). В процессе прогрес­сии эти признаки развиваются в сторону нарастания злокаче­ственности независимо друг от друга.

Последний этап распространения малигнизированных кле­ток в своем итоге приводит к множественному поражению опухолями, так называемыми метастазами.

Злокачественные новообразования характеризуются чрез­вычайной вариабельностью клинического течения: от агрессив­ного до относительно доброкачественного, индолентного. Каждо­му клиницисту известны больные с медленно растущими опухоля­ми, с поздним и редким метастазированием.

Не являются исключением и злокачественные опухоли изна­чально высокоагрессивные, с бурным ростом, ранним и множе­ственным метастазированием.

Период времени от гипотетической первой раковой клетки до смерти больного после достижения опухолью критической мас­сы получил название естественной истории роста. Ее продол­жительность зависит от скорости роста опухоли и метастазов, а также времени начала процесса метастазирования. Описание кинетики злокачественных новообразований приводится на примере рака молочной железы (РМЖ) как наиболее полно изученной.

Для описания развития первичного РМЖ было предложе­но несколько моделей. Наиболее простая модель роста разра­ботана J. Schwartz (1961). Согласно этой модели (рис. 14) есте­ственная история роста начинается от гипотетической первой клетки и завершается гибелью организма после 40 удвоений объема. При этом клеточная популяция достигает 1013 и опухо­левая масса — 1 кг. Предполагается, что опухоль растет экспонен­циально (с постоянной скоростью) и более 3/4 истории (от первой клетки до 109 клеток, или 1 см3 объема) на доклиниче­ском этапе. Не более 1/4 приходится на клинический этап.

Несмотря на внешнюю простоту, эта модель позволяет сделать очень важные выводы как с теоретической, так и с практиче­ской точки зрения:

Рис. 14.Схематическая кинетика роста рака молочной железы

—предклиническая фаза представляет собой подводную часть «айсберга», доминируя в естественной истории развития РМЖ над клинической фазой, и по существу, каким бы ран­ним ни был РМЖ с клинической точки зрения, с биологиче­ской точки зрения он будет поздним, так как всегда существует уже в течение длительного времени;

— продолжительность естественной истории развития РМЖ в каждом конкретном случае определяется скоростью его роста. Опухали с высокой скоростью роста имеют естественную историю короче, чем с медленной.

Опухоль может быть определена с помощью пальпации при размере, превышающем 1 см, когда число клеток в ней состав­ляет 109 Для достижения этого размера требуется более 30 удво­ений объема. Согласно расчетам С. Henderson и соавт., допус­тив экспоненциальный характер роста РМЖ и приняв среднее время удвоения, равное 100 дням, легко подсчитать, что про­должительность естественной истории роста до клинической манифестации равна 10 годам. Причем она может ко­лебаться от 1,75 года при скорости роста менее 35 дней до 18,4 года при времени удвоения более 110 дней. При этом сред­няя продолжительность предклинического этапа для первич­ного РМЖ составляет 8,4 года.

Очевидно, что продолжительность роста РМЖ как от 1 клетки, так и от 103клеток (в случае поликлонального проис­хождения) до клинической манифестации не может даже тео­

ретически продолжаться несколько месяцев (как это счита­лось ранее), так как в этом случае время удвоения опухоли должно быть менее 1 дня (!). Между тем максимальная ско­рость роста, зарегистрированная для первичного РМЖ у чело­века, составляет 3—8 дней и отмечена только у нескольких больных.

Из этих расчетов следует очень важный вывод о том, что РМЖ является хроническим заболеванием, характеризующимся дли­тельной естественной историей развития.

Опухоли с временем удвоения более 400 дней растут на­столько медленно, что часто не успевают достичь клинически оп­ределимого размера на протяжении всей жизни.

Вторым по значимости этапом после инициации опухоли явля­ется начало метастазирования — способность злокачественных опухолей к росту вторичных опухолей, находящихся в отдале­нии от первичного очага злокачественного роста. Метастазы — последний шаг в многостадийном процессе опухолевой прог­рессии и во многих случаях, главной причиной смерти онколо­гических больных (рис. 15, 16).

Предполагается, что формирование метастазов является длительным процессом, начинающимся на ранних этапах есте­ственной истории развития и нарастающим со временем. Принципиальная возможность метастазирования появляется уже с началом ангиогенеза в опухоли. Ранее считалось, что ангио­генез начинается после того, как количество опухолевых клеток превысит 103(только 1000 клеток), а диаметр опухоли будет 0,5 мм. Однако недавно было показано, что процесс формирова­ния в опухоли сосудов может начинаться еще раньше — при числе клеток, равном 100—200. С этого момента раковые клет­ки уже могут попадать в кровяное русло.

Очевидно, что процесс метастазирования от начала до кон­ца является динамичным и непрерывным (рис. 17). Опухоле­вые клетки, которые в конце концов дают начало метастазу, пе­ред этим должны пройти сложнейший путь и выжить в потен­циально летальных взаимодействиях с гомеостатическими сис­темами организма. Успех выживания зависит от особенностей организма и определенных характеристик опухолевых клеток. Причем выживают только единичные клетки. Между тем орга­низм «наводнен» метастатическими опухолевыми клетками. Поэтому не удавалось выявить корреляции между определени­ем опухолевых клеток в периферической крови и прогнозом заболевания.

Рис. 15.Множественное метастатическое поражение легких

Рис. 16.Множественное метастатическое поражение печени (слева) и го­ловного мозга (справа)

Кратко основные этапы метастазирования могут быть раз­делены следующим образом:

1) появление группы опухолевых клеток. Их первоначаль­ный рост обеспечивается питательными веществами, поступаю­щими в клетки путем диффузии из окружающей микросреды;

2) опухолевый ангиогенез — обязательный этап метастази­рования. Он начинается не позже достижения опухолью 0,5 мм в диаметре. При этом центральные клетки уже не могут получать питательные вещества только путем диффузии. В иници­ации и процессе ангиогенеза ключевую роль играет синтез опухо­левыми клетками ангиогенных факторов;

3) инвазия окружающей опухоль стромы может происхо­дить с помощью нескольких механизмов:

— быстро пролиферирующая опухоль способна создавать повышенное давление и выталкивать клетки за ее пределы;

—опухоли, растущие в больших полостях, могут рассеивать свои клетки через слизистую или серозную поверхности;

— гематогенного и лимфогенного распространения;

4) интравазация, т.е. проникновение в сосудистое русло, после преодоления опухолью стромы циркуляторной системы. При этом большинство (99,9%) раковых клеток погибает. В ря­де радиоизотопных исследований было показано, что выжива­ет не более 0,1% клеток, циркулировавших с током крови или лим­фы. Очевидно, что циркулирующие опухолевые клетки более чувствительны как к иммунным, так и к неиммунным защитным механизмам, включая турбуленцию кровотока и травму клеток при эмболизации и экстравазации и лизис их лимфоцитами, моноцитами и естественными киллерами;

Рис. 17.Этапы метастазирования (1—7):

I — рост, ангиогенез, активация протеаз, отбор; II - пониженная адгезия клетка—клетка, увеличенная продукция протеаз: увеличенная ад­гезия клетка-матрикс: III - адгезия, продукция протеаз; IV - пролиферация, ангиогенез, продукция / активация протеаз, метастазирование

5) если опухолевым клеткам удается выжить после циркуля­ции с током лимфы или крови, то на следующем этапе они должны задержаться в капиллярном русле какого-либо отдален­ного органа путем либо прилипания к эндотелиальным клеткам либо к базальной мембране капилляра;

6) экстравазация предположительно аналогичным интрава- зации путем;

7) рост опухолевого узла в паренхиме завершает этапы ме­тастазирования. Для начала такого роста опухолевая клетка должна обладать колониеобразующей способностью и, как в слу­чае первичной опухоли, синтезировать ангиогенные факторы для развития собственной сосудистой системы. Эти метастазы могут давать начало новым метастазам, так называемым «ме­тастазам из метастазов».

Важно отметить, что для того, чтобы метастаз достиг клиниче­ски определимых размеров, каждый этап метастатического про­цесса должен быть полностью завершен. Невозможность ус­пешного завершения одного или нескольких из перечислен­ных этапов приводит к элиминации клетки и неэффективному метастазированию. В связи с тем, что при этом выживают толь­ко отдельные клетки, развитие метастаза означает селекцию из первичной опухоли субпопуляции метастатических клеток.

Впервые экспериментальные доказательства гетерогенности опухоли с точки зрения метастатического потенциала были представлены I. Fidler и М. Kripke в 1977 г. Эти данные, а так­же факты, показавшие, что результат прохождения клетками этапов метастазирования зависит от особенностей организма больного (так называемой микросреды, в которой оказывается опухолевая клетка), подтверждают концепцию, что процесс метастазирования не является случайным, а в его основе лежит селекция клонов.

ВОПРОСЫ для САМОКОНТРОЛЯ И ЗАДАНИЯ

1. Что такое канцерогенез?

2. Перечислите основные признаки злокачественной опухоли,

3. Дайте определение канцерогену, видам канцерогенов.

4. Дайте определение онкогену и гену-супрессору.

5. Перечисллтт сттади канцеїюгенеза.

6. Дайте определение метастазированию, его этапам.

<< | >>
Источник: Онкология: учеб. пособие / Н. Н. Антоненкова [и др.]; под общ. ред. И. В. Залуцкого. — Минск : Выш. шк.,2007. — 703 с.: ил.. 2007

Еще по теме Глава 3. КАНЦЕРОГЕНЕЗ:

  1. КАНЦЕРОГЕНЕЗ
  2. ГЛАВА 13 ФИБРОЗИРУЮЩИЕ АЛЬВЕОЛИТЫ
  3. Глава 5 Причинная обусловленность болезней в эпидемиологии
  4. ГЛАВА 1
  5. Глава 1. История
  6. Глава 3. Пчелиный яд.
  7. Глава 4. Мед
  8. Глава 5. Прополис
  9. Глава 6. Пыльца
  10. Глава 8. Перга
  11. Глава 3. Психиатрия