Глава 3. КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Канцерогенез — сложный многостадийный процесс, протекающий на молекулярном, генетическом, клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях в результате воздействия и взаимодействия различных по своей природе экзо- и эндогенных канцерогенных, коканцерогенных и антиканцерогенных факторов, обладающий на определенных стадиях обратимостью и приводящий при неблагоприятных для организма условиях к развитию злокачественной опухоли, основными чертами которой являются неконтролируемый рост, врастание в окружающие ткани и органы, анаплазия и метастазирование.
Последовательность прохождения стадий канцерогенеза в схематическом виде представлена на рис 11. Они обозначаются как стадия инициации, промоции и прогрессии. Переход из одной стадии канцерогенеза в друтую (последующую или предыдущую) происходит в результате воздействия внешних и внутренних факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому процессу.
Главным достижением в исследовании рака в течение последних десятилетий XX в. явилось разъяснение многостадийности канцерогенеза на молекулярно-генетическом уровне.
Для понимания этих процессов следует в первую очередь остановиться на кратком описании самого понятия канцероген.
Канцерогеном (физическим, химическим или биологическим) называется агент, способный вызвать развитие злокачественного новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта. Он в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимые изменения или повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками.
Химические канцерогены. Понятие химических канцерогенов возникло на основании наблюдений за развитием так называемого профессионального рака, т. е. опухолей, возникавших особенно часто у лиц, имевших длительный контакт с канцерогенными агентами в процессе профессиональной деятельности.
Первое наблюдение такого рода было описано уже свыше 200 лет тому назад в 1775 г. Персивалем Поттом. Это рак мошонки у трубочистов, развившийся вледствие хронического загрязнения кожи продуктами перегонки каменного угля: смо-
Рис. И. Последовательность прохождения стадий канцерогенеза
лой, сажей. С этого времени стало известно, что каменноугольные смолы являются канцерогенными агентами.
В конце XIX в. появились первые сообщения о раке мочевого пузыря у работников анилинокрасочных производств, а еще раньше — о чахотке рудакопов Шнееберга в Саксонии и Яхимо- ва в Чехии, которая оказалась раком легкого, вызванного радиоактивными веществами (именно в яхимовской руде супруги Кюри открыли радий).
В настоящее время известно более тысячи химических соединений, способных вызывать опухоли. Наиболее распространенными и активными канцерогенами являются:
1) полициклические ароматические углеводороды (ПАУ);
2) ароматические амины и амиды, химические красители, широко применяемые в промышленности;
3) нитрозосоединения;
4) афлотоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов;
5) гетероциклические ароматические углеводороды;
6) прочие (четыреххлористый углерод, этианин, уретан, тио- ацетомид, эпоксиды, металлы, пластмассы и др.).
При рассмотрении химической структуры канцерогенов видно, насколько различна их природа, а для многих этих веществ характерна химическая инертность.
Химические вещества или соединения, которые вызывают развитие злокачественной опухоли, без необходимости каких- либо других дополнительных воздействий, называют полными (истинными или конечными) канцерогенами. Они обладают свойствами инициаторов и промоторов. Однако большинство химических канцерогенов приобретает способность вызывать опухоли после метаболической активации в организме животных и человека. Изучение механизмов действия химических канцерогенов показало, что они почти все являются только проканцерогенами.
Чтобы стать истинными канцерогенами, они должны подвергнуться в организме так называемой активации, в результате которой могут возникнуть метаболиты с бластомогенной активностью.Критическим событием в процессе химического канцерогенеза является ковалентное связывание метаболитов канцерогенных веществ с ДНК и белками и образование аддуктов (канцероген-ДНК и канцероген-белок), которые, в свою очередь, приводят к возникновению в клеточных генах точковых (точечных) мутаций и других повреждений. В результате происхо
дит активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров. Схематически критические стадии в процессе инициации генотоксическими химическими агентами (канцерогенами) представлены на рис. 12.
Воздействие канцерогенного вещества на человека может быть охарактеризовано с помощью наружной дозы — концентрации этого вещества в окружающей среде; внутренней дозы — его концентрации во внутренней среде организма (кровь, моча, ткани и т.д.); биологически эффективной дозы — количестве экзогенного канцерогена или его метаболита, которое связывается с ДНК или белками (рис. 13). Уровень аддуктов ДНК в ткани-мишени, крови и моче зависит от многих переменных: наружной дозы канцерогена, абсорбции и распределения канцерогена в организме, метаболической активации канцерогенного вещества, химической стабильности метаболитов и аддуктов ДНК, эффективности репарации и репликации ДНК. Таким образом, этот маркер (в отличие от маркеров наружной и внутренней дозы) отражает и индивидуальные особенности
Рис. 12.Критические стадии в процессе инициации генотоксическими химическими агентами (канцерогенами)
Рис. 13.Условная схема процесса канцерогенеза в результате воздействия факторов окружающей среды
организма. Адцукты ДНК образуются с конкретными канцерогенными веществами.
По ним можно идентифицировать вещества, которые привели к повреждению ДНК. Они позволяют прогнозировать последующий риск развития рака точнее, чем наружная и внутренняя дозы. Но этот маркер является кратковременным, так как адцукты довольно быстро удаляются из организма.Маркеры раннего биологического эффекта более постоянны, отражают поздние этапы канцерогенеза, которые характеризуются повреждением генетического аппарата клетки и в итоге приводят к активации онкогенов и инактивации генов- супрессоров. К ним относятся цитогенетические маркеры ранних стадий канцерогенеза, а именно — появление в клетках микроядер, хромосомных аберраций, сестринского хроматин- ного обмена и т.д. Недостатком маркеров раннего биологического ответа является их неспецифичность.
Маркерами более поздних стадий канцерогенеза являются онкогены и гены-с^упрессоры, которые можно обнаружить как в тканях-мишенях, так и в других биологических средах.
Онкогены — это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к раз
витию новообразования. Протоонкогены — нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) — клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток.
Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в значительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показывающая, что подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток. Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. Ниже приведены сведения об основных мишенях действия онкогенов и опухолевых супрессоров.
Многие участники сигнальных путей, опосредующих в ответ на действие ростовых факторов стимуляцию клеточного деления, являются протоонкогенами. Изменения их структуры (мутации), приводящие к ускользанию от воздействия негативных регуляторных факторов и (или) перманентному повышению экспрессии, превращают такие протоонкогены в онкогены. Складывается впечатление, что при детальном анализе в каждом новообразовании выявляются изменения хотя бы одного из компонентов сигнальных путей (протоонкогенов), вызывающие перманентную стимуляцию активности циклинза- висимых киназ и инициацию клеточного деления вне зависимости от действия ростовых факторов.
Другой важнейшей точкой приложения активностей онкогенов и опухолевых супрессоров является регуляция апоптоза (программированной гибели клеток). Апоптоз, как известно, вызывается различными сигналами: связыванием с рецепторами специфических киллерных лигандов, нехваткой факторов роста (выживания), повреждениями ДНК и разрушениями цитоскелета, гипоксией и другими неблагоприятными условиями. В регуляции апоптоза выделяют два основных этапа: фазу индукции (принятия решения) и фазу экзекуции (исполнения приговора). Последняя осуществляется путем активации кас
паз — семейства цистеиновых протеиназ. Расщепление каспазами (так называемыми «эффекторными» или «казнящими» каспазами) ряда ключевых субстратов приводит к фрагментации ДНК и деструкции клетки.
Однако для развития злокачественных форм солидных опухолей требуются и другие изменения, в первую очередь обусловливающие нарушения взаимодействия клеток со своими соседями и внеклеточным матриксом, в частности, потерю ими зависимости от субстрата и контактного торможения размножения; повышенную локомоторную активность, ответственную за инвазию в окружающие ткани, способность неопластических клеток стимулировать прорастание сосудов (неоангиогенез) в ткани опухоли для обеспечения ее питания. В связи с этим неудивительно, что в клетках солидных опухолей число выявляемых мутаций и других генетических изменений, как правило, значительно выше, чем в клетках лейкозов. Число генетических перестроек нередко достигает в них нескольких десятков. Исходя из обычного темпа мутирования, характерного для нормальных клеток, нельзя объяснить появления в одной клетке такого количества генетических нарушений. Поэтому, прежде чем перейти к анализу роли протоонкогенов и опухолевых супрессоров в регуляции морфогенетических реакций клетки и неоангиогенеза, рассмотрим механизмы возникновения генетической нестабильности — еще одного важнейшего признака неопластической клетки.
Наблюдающееся в неопластических клетках подавление индукции апоптоза повышает жизнеспособность клеток, подвергшихся ДНК-повреждающим воздействиям, и увеличивает вероятность сохранения возникших генетических нарушений. Однако в клетке существуют и другие, более специализированные системы контроля целостности генома, нарушения работы которых также характерны для опухолевых клеток.
Системы контроля целостности генома условно можно разделить на две группы: 1) репарационные системы, выявляющие и исправляющие ошибки, которые приводят к изменениям последовательности нуклеотидов в ДНК; 2) системы контроля клеточного цикла, предотвращающие дальнейшее размножение клеток, в которых уже произошли или могут произойти нарушения структуры или числа хромосом.
Изменения систем репарации характерны для относительно небольшой части новообразований.
Если нарушения репарационных систем и связанная с ними нуклеотидная нестабильность причастны к развитию относительно небольшого числа определенных форм опухолей, то хромосомная нестабильность, вытекающая из нарушений нормальной регуляции клеточного цикла, характерна для подавляющего большинства солидных опухолей. В клеточном цикле постулировано существование так называемых сверочных точек (checkpoints),прохождение которых возможно лишь в случае нормального завершения предыдущих этапов и отсутствия поломок.
Нарушения функции р53, характерные для большинства различных новообразований человека, значительно ослабляют контрольные функции сверочных точек клеточного цикла и одновременно ингибируют индукцию апоптоза, что наряду с некоторыми другими последствиями дисфункции р53, резко увеличивает вероятность появления пролиферирующих клеток со спонтанно возникшими или индуцированными генетическими аномалиями. Важно подчеркнуть, что восстановление нормальной функции р53 в утративших ее клетках, наоборот, приводит к уменьшению темпа возникновения генетических нарушений.
Итак, часто встречающиеся в новообразованиях человека инактивация опухолевых супрессоров и(или) активация протоонкогенов приводят к дисфункции сверочных точек клеточного цикла и нестабильности генома. Кроме того, в опухолевых клетках закономерно выявляются изменения и некоторых других генов, ответственных за поддержание целостности генома. Следует отметить, что врожденные инактивирующие мутации генов репарационных систем неизменно приводят к развитию определенных новообразований. Это свидетельствует о важнейшей роли генетической нестабильности в генезе опухолей и(или) их дальнейшей прогрессии. Хотя повышенная нестабильность генома не является строго необходимой для онкогенеза, без нее практически невозможно возникновение в одной клетке достаточного числа мутаций, определяющих злокачественный характер роста солидных опухолей. Создавая гетерогенность клеточных популяций, генетическая нестабильность постоянно предоставляет материал для отбора все более и более автономных и агрессивных клеток.
Ярким отличительным свойством неопластических клеток является асоциальный тип их поведения, связанный в первую очередь с нарушениями нормальных морфогенетических реак
ций — потерей контактного торможения, приобретением способности к пролиферации независимо от прикрепления к субстрату, изменениями адгезионных взаимодействий, формы и подвижности клеток и т.д. Именно эти нарушения вместе с некоторыми другими свойствами, в частности способностью секретировать протеолитические энзимы и ангиогенные факторы, предопределяют инвазивный характер роста (проникновение в окружающие здоровые ткани), а впоследствии — и метастазирование (образование вторичных очагов опухолевого роста). Первостепенную роль в возникновении указанных выше нарушений морфогенетических реакций играют изменения функции протоонкогенов и (или) опухолевых супрессоров.
Неоангиогенез — формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы, — необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2—4 мм. Приобретение неопластическими клетками способности стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связано, очевидно, с двумя основными процессами: прекращением секреции ими факторов, ингибирующих ангиогенез (тромбоспондины и др.), и увеличением продукции цитокинов, являющихся факторами роста для эндотелиоцитов, сопровождающимся повышением секреции и(или) активности протеаз, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани новообразования.
Ключевую роль в возникновении ангиогенного фенотипа неопластических клеток играет инактивация функции опухолевого супрессора р53, контролирующего экспрессию некоторых ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза.
Метастазирование — образование вторичных очагов опухолевого роста — наиболее опасное проявление прогрессии новообразований, являющееся основной причиной смерти онкологических больных. Чтобы дать метастаз, клетка должна приобрести ряд свойств: умение проникать в глубину окружающих нормальных тканей (в том числе в кровеносные или лимфатические сосуды), способность выживать после попадания в сосуды, а затем пенетрировать их и размножаться в несвойственном для данного типа клеток микроокружении, давая новый очаг опухолевого роста. Появление каждого из этих признаков увеличивает вероятность развития метастатического потенциала. Наиболее важными представляются гены и белки (например, р53, Ras и Src), изменения активности которых приводят
к возникновению сразу нескольких компонентов метастатического фенотипа и, кроме того, к генетической нестабильности, облегчающей появление дополнительных признаков, необходимых для метастазирования.
Чтобы образовать из одной клетки-родоначальницы сначала опухоль, а затем и метастазы, требуется очень большое число клеточных делений. Между тем хорошо известно, что существует механизм, ограничивающий число делений большинства нормальных клеток (заведомое исключение составляют стволовые клетки). Так, в культурах in vitroфибробласты и эпителиальные клетки человека после 50-60 делений (так называемое число Хейфлика) необратимо останавливаются в G1- или С2-фазах клеточного цикла (этот феномен получил название «репликативное старение»). В основе работы такого счетно-ограничительного механизма лежит прогрессивное укорочение длины теломер в результате неполной репликации концевых участков хромосом в каждом из митотических циклов. По существующим представлениям остановка клеточного цикла обусловлена образованием «липких» концов хромосом, что вызывает их соединение и запуск реакций, аналогичных наблюдаемым при действии ДНК-повреждающих агентов. Однако в клетках с активной теломеразой — ферментом, осуществляющим элонгацию de novoтеломерных повторов ДНК, или при активизации других, так называемых «альтернативных механизмов удлинения теломер», основанных, в частности, на нереципрокной рекомбинации их участков, может происходить отмена ограничения на число делений — иммортализация (приобретение бессмертия). Об этом свидетельствуют две группы фактов: 1) в отличие от нормальных тканей человека в клетках большинства опухолей, как и в стволовых клетках, теломераза активна; 2) трансдукция векторов, экспрессирующих каталитическую субъединицу теломеразы (TERT), увеличивает продолжительность жизни нормальных человеческих клеток некоторых линий по крайней мере еще на 20 делений.
Нарушения клеточной дифференцировки — характерная черта опухолевых клеток, широко используемая для диагностики новообразований. Особенно ярко она проявляется в гемобластозах, как правило, представляющих собой клоны клеток, как бы замороженных на той или иной стадии созревания. Общепринятым является представление, согласно которому меньшая зрелость лейкозных клеток является не следствием дедифференцировки зрелых клеток, претерпевших неопласти
ческую трансформацию, а отражает их происхождение из незрелых клеток, в которых блокированы процессы дальнейшей дифференцировки.
Сохранение способности к дифференцировке наблюдается и во многих солидных опухолях. Причем в отличие от лейкозов созревание клеток не препятствует приобретению злокачественного фенотипа. Примерами этого могут служить плоскоклеточные ороговевающие раки кожи и высокодифференцированные аденокарциномы толстой кишки. Следует подчеркнуть, что происхождение из незрелых клеток не противоречит представлению о том, что опухолевые клетки в ходе прогрессии могут претерпевать определенную дедифференцировку, утрачивая в первую очередь те дифференцировочные маркеры, отсутствие которых придает клеткам селективные преимущества (рецепторы стероидных гормонов в раках молочной железы и др.). С другой стороны, как справедливо отмечают Г.И. Абелев и С. Селл, полной потери признаков тканевой принадлежности в опухолях практически никогда не наблюдается, что может объясняться тканеспецифичным характером экспрессии определенных онкогенов или других генов, функционирование которых необходимо для поддержания неопластической трансформации.
Итак, канцерогенез — многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета. Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластической клетки играют нарушения функции опухолевых супрессоров и протоонкогенов. Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством этих генов. Выяснилось, что многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этапах передачи сигналов. Оказалось также, что некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов. С другой стороны, продукты некоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являются местами пересечения различных сигнальных путей. Отсюда становится понятной частая встречаемость изменений генов р53 и RAS в самых разных новообразованиях — их мутации позволяют за один шаг преодолеть
несколько важных этапов опухолевой прогрессии и придать неопластической клетке сразу несколько необходимых свойств.
В то же время для ряда новообразований, и в первую очередь для лейкозов, характерны генетические изменения, встречающиеся только при данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и(или) опухолевые супрессоры в другое место генома.
Генетические изменения, возникшие под влиянием канцерогенов, включают активацию онкогенов посредством мутаций специфических участков и потери участков хромосом — генов опухолевой супрессии. Потомство такой клетки после ее деления наследует эти генетические изменения, но окружающие клетки остаются нормальными. Так как генетические изменения затрагивают только раковые клетки, они не передаются детям онкологических больных.
Подавляющее большинство опухолей человека не являются наследственными, за исключением редких генетических синдромов. Наследственность в большей степени влияет на индивидуальную предрасположенность в развитии рака, определяя особенности метаболизма канцерогенных веществ и способность репарировать ДНК.
Генетические изменения, наследующиеся и с высокой вероятностью приводящие к развитию рака, обычно выражаются в мутациях одного аллеля гена-супрессора. Идентифицирован ряд генов-супрессоров, врожденные мутации которых приводят к развитию наследственных и семейных форм злокачественных новообразований. К таким генам относится ген ретинобластомы, рака молочной железы, аденоматозного полипоза толстой кишки, неполипозного врожденного рака толстой кишки, нейрофиброматоза. Относительный риск развития опухоли у людей с врожденными мутациями в генах-супрессорах очень велик, а в ряде случаев вероятность развития рака достигает 100%. Однако частота самого этого явления, т. е. наличие врожденных мутаций, крайне редка и встречается не более 1—5 случаев на 100 000 новорожденных. Соответственно низка и доля злокачественных опухолей, этиологически связанных с подобными генетическими событиями.
Стадии канцерогенеза могут быть описаны как инициация, когда ростовая потенция экспонированных клеток изменяется необратимо, и прогрессия, обозначающая множество циклов
клеточной репликации, обеспечивающей постепенное прохождение инициированной клетки в направлении автономного злокачественного роста.
По определению JI. Фулдса, прогрессия опухоли — это развитие опухоли путем устойчивых необратимых качественных изменений одного или нескольких ее признаков (инвазивность, способность к метастазированию и т.д.). В процессе прогрессии эти признаки развиваются в сторону нарастания злокачественности независимо друг от друга.
Последний этап распространения малигнизированных клеток в своем итоге приводит к множественному поражению опухолями, так называемыми метастазами.
Злокачественные новообразования характеризуются чрезвычайной вариабельностью клинического течения: от агрессивного до относительно доброкачественного, индолентного. Каждому клиницисту известны больные с медленно растущими опухолями, с поздним и редким метастазированием.
Не являются исключением и злокачественные опухоли изначально высокоагрессивные, с бурным ростом, ранним и множественным метастазированием.
Период времени от гипотетической первой раковой клетки до смерти больного после достижения опухолью критической массы получил название естественной истории роста. Ее продолжительность зависит от скорости роста опухоли и метастазов, а также времени начала процесса метастазирования. Описание кинетики злокачественных новообразований приводится на примере рака молочной железы (РМЖ) как наиболее полно изученной.
Для описания развития первичного РМЖ было предложено несколько моделей. Наиболее простая модель роста разработана J. Schwartz (1961). Согласно этой модели (рис. 14) естественная история роста начинается от гипотетической первой клетки и завершается гибелью организма после 40 удвоений объема. При этом клеточная популяция достигает 1013 и опухолевая масса — 1 кг. Предполагается, что опухоль растет экспоненциально (с постоянной скоростью) и более 3/4 истории (от первой клетки до 109 клеток, или 1 см3 объема) на доклиническом этапе. Не более 1/4 приходится на клинический этап.
Несмотря на внешнюю простоту, эта модель позволяет сделать очень важные выводы как с теоретической, так и с практической точки зрения:
Рис. 14.Схематическая кинетика роста рака молочной железы
—предклиническая фаза представляет собой подводную часть «айсберга», доминируя в естественной истории развития РМЖ над клинической фазой, и по существу, каким бы ранним ни был РМЖ с клинической точки зрения, с биологической точки зрения он будет поздним, так как всегда существует уже в течение длительного времени;
— продолжительность естественной истории развития РМЖ в каждом конкретном случае определяется скоростью его роста. Опухали с высокой скоростью роста имеют естественную историю короче, чем с медленной.
Опухоль может быть определена с помощью пальпации при размере, превышающем 1 см, когда число клеток в ней составляет 109 Для достижения этого размера требуется более 30 удвоений объема. Согласно расчетам С. Henderson и соавт., допустив экспоненциальный характер роста РМЖ и приняв среднее время удвоения, равное 100 дням, легко подсчитать, что продолжительность естественной истории роста до клинической манифестации равна 10 годам. Причем она может колебаться от 1,75 года при скорости роста менее 35 дней до 18,4 года при времени удвоения более 110 дней. При этом средняя продолжительность предклинического этапа для первичного РМЖ составляет 8,4 года.
Очевидно, что продолжительность роста РМЖ как от 1 клетки, так и от 103клеток (в случае поликлонального происхождения) до клинической манифестации не может даже тео
ретически продолжаться несколько месяцев (как это считалось ранее), так как в этом случае время удвоения опухоли должно быть менее 1 дня (!). Между тем максимальная скорость роста, зарегистрированная для первичного РМЖ у человека, составляет 3—8 дней и отмечена только у нескольких больных.
Из этих расчетов следует очень важный вывод о том, что РМЖ является хроническим заболеванием, характеризующимся длительной естественной историей развития.
Опухоли с временем удвоения более 400 дней растут настолько медленно, что часто не успевают достичь клинически определимого размера на протяжении всей жизни.
Вторым по значимости этапом после инициации опухоли является начало метастазирования — способность злокачественных опухолей к росту вторичных опухолей, находящихся в отдалении от первичного очага злокачественного роста. Метастазы — последний шаг в многостадийном процессе опухолевой прогрессии и во многих случаях, главной причиной смерти онкологических больных (рис. 15, 16).
Предполагается, что формирование метастазов является длительным процессом, начинающимся на ранних этапах естественной истории развития и нарастающим со временем. Принципиальная возможность метастазирования появляется уже с началом ангиогенеза в опухоли. Ранее считалось, что ангиогенез начинается после того, как количество опухолевых клеток превысит 103(только 1000 клеток), а диаметр опухоли будет 0,5 мм. Однако недавно было показано, что процесс формирования в опухоли сосудов может начинаться еще раньше — при числе клеток, равном 100—200. С этого момента раковые клетки уже могут попадать в кровяное русло.
Очевидно, что процесс метастазирования от начала до конца является динамичным и непрерывным (рис. 17). Опухолевые клетки, которые в конце концов дают начало метастазу, перед этим должны пройти сложнейший путь и выжить в потенциально летальных взаимодействиях с гомеостатическими системами организма. Успех выживания зависит от особенностей организма и определенных характеристик опухолевых клеток. Причем выживают только единичные клетки. Между тем организм «наводнен» метастатическими опухолевыми клетками. Поэтому не удавалось выявить корреляции между определением опухолевых клеток в периферической крови и прогнозом заболевания.
Рис. 15.Множественное метастатическое поражение легких
Рис. 16.Множественное метастатическое поражение печени (слева) и головного мозга (справа)
Кратко основные этапы метастазирования могут быть разделены следующим образом:
1) появление группы опухолевых клеток. Их первоначальный рост обеспечивается питательными веществами, поступающими в клетки путем диффузии из окружающей микросреды;
2) опухолевый ангиогенез — обязательный этап метастазирования. Он начинается не позже достижения опухолью 0,5 мм в диаметре. При этом центральные клетки уже не могут получать питательные вещества только путем диффузии. В инициации и процессе ангиогенеза ключевую роль играет синтез опухолевыми клетками ангиогенных факторов;
3) инвазия окружающей опухоль стромы может происходить с помощью нескольких механизмов:
— быстро пролиферирующая опухоль способна создавать повышенное давление и выталкивать клетки за ее пределы;
—опухоли, растущие в больших полостях, могут рассеивать свои клетки через слизистую или серозную поверхности;
— гематогенного и лимфогенного распространения;
4) интравазация, т.е. проникновение в сосудистое русло, после преодоления опухолью стромы циркуляторной системы. При этом большинство (99,9%) раковых клеток погибает. В ряде радиоизотопных исследований было показано, что выживает не более 0,1% клеток, циркулировавших с током крови или лимфы. Очевидно, что циркулирующие опухолевые клетки более чувствительны как к иммунным, так и к неиммунным защитным механизмам, включая турбуленцию кровотока и травму клеток при эмболизации и экстравазации и лизис их лимфоцитами, моноцитами и естественными киллерами;
Рис. 17.Этапы метастазирования (1—7):
I — рост, ангиогенез, активация протеаз, отбор; II - пониженная адгезия клетка—клетка, увеличенная продукция протеаз: увеличенная адгезия клетка-матрикс: III - адгезия, продукция протеаз; IV - пролиферация, ангиогенез, продукция / активация протеаз, метастазирование
5) если опухолевым клеткам удается выжить после циркуляции с током лимфы или крови, то на следующем этапе они должны задержаться в капиллярном русле какого-либо отдаленного органа путем либо прилипания к эндотелиальным клеткам либо к базальной мембране капилляра;
6) экстравазация предположительно аналогичным интрава- зации путем;
7) рост опухолевого узла в паренхиме завершает этапы метастазирования. Для начала такого роста опухолевая клетка должна обладать колониеобразующей способностью и, как в случае первичной опухоли, синтезировать ангиогенные факторы для развития собственной сосудистой системы. Эти метастазы могут давать начало новым метастазам, так называемым «метастазам из метастазов».
Важно отметить, что для того, чтобы метастаз достиг клинически определимых размеров, каждый этап метастатического процесса должен быть полностью завершен. Невозможность успешного завершения одного или нескольких из перечисленных этапов приводит к элиминации клетки и неэффективному метастазированию. В связи с тем, что при этом выживают только отдельные клетки, развитие метастаза означает селекцию из первичной опухоли субпопуляции метастатических клеток.
Впервые экспериментальные доказательства гетерогенности опухоли с точки зрения метастатического потенциала были представлены I. Fidler и М. Kripke в 1977 г. Эти данные, а также факты, показавшие, что результат прохождения клетками этапов метастазирования зависит от особенностей организма больного (так называемой микросреды, в которой оказывается опухолевая клетка), подтверждают концепцию, что процесс метастазирования не является случайным, а в его основе лежит селекция клонов.
ВОПРОСЫ для САМОКОНТРОЛЯ И ЗАДАНИЯ
1. Что такое канцерогенез?
2. Перечислите основные признаки злокачественной опухоли,
3. Дайте определение канцерогену, видам канцерогенов.
4. Дайте определение онкогену и гену-супрессору.
5. Перечисллтт сттади канцеїюгенеза.
6. Дайте определение метастазированию, его этапам.
Еще по теме Глава 3. КАНЦЕРОГЕНЕЗ:
- КАНЦЕРОГЕНЕЗ
- ГЛАВА 13 ФИБРОЗИРУЮЩИЕ АЛЬВЕОЛИТЫ
- Глава 5 Причинная обусловленность болезней в эпидемиологии
- ГЛАВА 1
- Глава 1. История
- Глава 3. Пчелиный яд.
- Глава 4. Мед
- Глава 5. Прополис
- Глава 6. Пыльца
- Глава 8. Перга
- Глава 3. Психиатрия