<<
>>

Анализ влияния полиморфизмов генов модификаторов, характеризующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и систему матриксных металлопротеиназ на степень гипертрофии миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией

При анализе показателей массы миокарда левого желудочка, выявлено, что для носителей неблагоприятного генотипа СС полиморфизма AGТ M235T характерно значимое увеличение ММЛЖ (263,506±16,696 г.) и тенденция к увеличению ИММ (138,527±11,276 г/м2 ) (табл.

3.13).

Таблица 3.13 — Масса миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда ЛЖ у больных, являющихся носителями изучаемых полиморфизмов генов- модификаторов

Генотипы изучаемых полиморфизмов ММЛЖ, г. Достоверность отличий ИММ, г/м2 Достоверность отличий
Mean Std. Mean Std.

AGT

СС 263,506 16,696 0,017 138,527 11,276 0,07
ТС, ТТ 218,507 7,543 115,69 5,094

CYP11B2

СС 226,44 12,116 0,975 121,938 8 0,713
ТС, ТТ 225,965 9,007 118,246 5,948

СМА1

AG 229,365 9,953 0,639 120,358 6,591 0,861
AA, GG 222,556 10,472 118,677 6,935

AGTR1

CC, AC 213,362 27,62 0,605 108,072 18,223 0,491
AA 228,243 7,517 121,184 4,96

ММР3

5А/6А 238,128 10,681 0,175 125,728 7,111 0,307
5А/5А,

6А/6А

218,350 9,627 115,853 6,410

СМА1 — полиморфизм гена химазы СМА1 A(-1903)G, AGT — полиморфизм гена ангиотензиногена AGТ M235T, AGTR1 — полиморфизм рецепторов ангиотензина II 1 типа AGTR1 A1166C, CYP11B2 — полиморфизм альдостеронсинтазы CYP11B2 -344 T/C, ММР3 — полиморфизм матриксной металлопротеиназы 3 MMP3 -1171 5A/6A.

ИММ — индекс массы миокарда ЛЖ, ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ, Mean — медиана, Std-стандартное отклонение, р — статистическая значимость оценена с применением критерия Ньюмена-Кейсла.

В то время как, ассоциации показателей гипертрофии миокарда с изучаемыми полиморфизмами других генов модификаторов AGTR1, CYP11В2, не выявлено (р>0,05).

Предполагаемая зависимость уровня изучаемых маркеров от степени гипертрофии миокарда не была обнаружена, что было подтверждено отсутствием корреляционных связей (табл. 3.14).

Таблица 3.14 — Корреляционный анализ показателей, характеризующих гипертрофию миокарда с маркерами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ

Показатель

Маркеры

MMP-3

ATII

АПФ

TIMP-1

TIMP-2

Коллаген

IV

ИММ г/м2

r=0,116, r=-0,119 r=-0,051 r= -0,16 r= -0,057 r=0,054
p= 0,472 p=0,465 p=0,757 p=0,325 p=0,723 p=0,741

ММЛЖ г.

r=-0,112

r=-0,09

r=0,004

r=-0,047

r=-0,105

r=0,074

p=0,978
p=0,491 p=0,575 p=0,773 P=0,515 P=0,652

MMP-3 — маркер ММР-3, АТII — ангиотензин II, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, TIMP-1 — тканевой ингибитор матриксоной металлопротеиназы 1, TIMP-2 — тканевой ингибитор матриксоной металлопротеиназы 2, collagen-коллаген; r-коэффициент корреляции, р — достоверность различий

Клинический пример

Больная Д. 32 лет наблюдается в клинике госпитальной терапии имени А.А Остроумова в течение 10 лет.

Впервые обратилась в клинику с жалобами на утомляемость; сердцебиение, перебои в работе сердца, возникающие при физической нагрузке (подъем на 3–4 этаж); головокружения; одышку при физической нагрузке (подъем на 4–5 этаж), общую слабость.

Семейный анамнез (рис. 3.17): мать 66 лет страдает обструктивной формой ГКМП, отец 62 лет — здоров. Дядя по линии матери 54 лет страдает необструктивной формой ГКМП. Двоюродный брат по линии матери болел ГКМП и умер в возрасте 15 лет в результате развития ВСС.

Рисунок 3.17 — Генеалогическое дерево больной Д. 32 лет

История заболевания . Впервые были выявлены изменения на ЭКГ в виде нарушения реполяризации конечного части желудочкового комплекса в левых грудных отведениях в возрасте 8 лет после интеркурентных инфекций (ангины, ОРВИ) (рис. 3.18).

Рисунок 3.18 — Электрокардиограмма больной Д. 29 лет. Синусовый ритм. Выраженные нарушения процессов реполяризации в отведениях I, II, III, aVF, V4-V6 (1). Регресс зубца R с V1-V4 (2). Признаки гипертрофии миокарда левого желудочка

С подозрением на наличие острого миокардита больная была направлена в МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ. При обследовании, по данным ЭХОКГ, была выявлена асимметричная гипертрофия миокарда ЛЖ (МЖП 26 мм), что послужило поводом для диагностики ГКМП. В 15 лет впервые появились ощущения сердцебиения и перебоев в работе сердца. Были назначены β-блокаторы с хорошим эффектом. В возрасте 20 лет для решения вопроса о проведении миэктомии, больная была направлена на консультацию в НЦССХ имени. А.Н. Бакулева. В виду отсутствия обструкции ВТЛЖ в покое было решено воздержаться от проведения хирургического вмешательства.

Тогда пациентка была направлена в клинику госпитальной терапии ММА им. И.М. Сеченова для дальнейшего наблюдения и подбора адекватной терапии. Был рекомендован постоянный прием селективных β-блокаторов. В 23 года впервые появляются признаки ХСН - пациентка стала отмечать появление одышки и сердцебиения при субмаксимальных физических нагрузках (подъем по лестнице на 4 этаж). На ЭхоКГ отмечалось нарастание степени выраженности гипертрофии миокарда (ТМЖП 28-30 мм, ТЗС 9мм) без признаков обструкции ВТЛЖ, появление митральной регургитации I-II степени при нормальном размере ЛП. Эти данные могли косвенно свидетельствовать о развитии диастолической дисфункции. Также была выявлена частая желудочковая экстрасистолия. Была подобрана терапия соталолом, которая была эффективной. Значительное ухудшение состояния с 32 лет, когда отметила значительное прогрессирование одышки, которая стала появляться при подъеме на 1-2 лестничных пролета, учащение сердцебиений, что и послужило поводом для госпитализации в клинику.

При осмотре: обращало на себя внимание усиление и расширение верхушечного толчка, наличие систолического шума на верхушке, усиливающегося в положении на левом боку и проводящегося в левую подмышечную область. ЧСС 64 ударов в мин. АД в пределах нормы (110/65 мм рт. ст.). Тест с 6 минутной ходьбой – 160 м (III ф.к. по NYHA).

исследовании органов грудной клетки обнаружены признаки застоя в малом круге кровообращения. При ЭКГ мониторировании на фоне терапии соталолом были выявлены: желудочковая экстрасистолия 4 класса по Lown и 2 эпизода неустойчивой желудочковой тахикардии. На ЭхоКГ отсутствовала динамика выраженности асимметричной гипертрофии ЛЖ (ТМЖП 16-32 мм; ТЗС 9 мм) без обструкции ВТЛЖ (13-16 мм.рт.ст.) и сохранением ФВ 76%. Обращало на себя внимание нарастание признаков диастолической дисфункции: дилатации ЛП (43 мм), митральная регургитация II степени, и изменения параметров трансмитрального кровотока (Е/А 2,0) [рис.3. 19].

Рисунок 3. 19 — Эхокардиограмма больной Д. 32 лет (В режим). Ассиметричная гипертрофия ЛЖ [ТМЖП 25–32–32 мм (1), ТЗС 10 мм (2)]

проведено стресс-ЭхоКГ — нарастание градиента обструкции не выявлено, однако отмечен неадекватный прирост АД (с 120/70 до 135/75 мм. рт. ст. при максимальной нагрузке в 60 Вт).

Была проведена томосцинтиграфия миокарда, по результатам которой были выявлены признаки гипертрофии миокарда передней и боковой стенок, на фоне чего- выраженная относительная(?) гипоаккумуляция в перегородке и нижней стенке. Достоверные признаки преходящей ишемии миокарда не обнаружены (рис. 3.20).

Рисунок 3.20 — Томосцинтиграфия миокарда больной Д.32 лет (гипертрофия миокарда передней и боковой стенок)

При проведении молекулярно-генетического анализа, у пациентки и ее матери была выявлена миссенс мутация V606M (замена валина на метионин).

При анализе полиморфных вариантов генов модификаторов РААС и системы матриксных металлопротеиназ, установлено, что больной является носителем 5 неблагоприятных генотипов: СС полиморфизма AGТ M235T; AG полиморфизма СМА1 A(-1903)G; СС генотипа CYP11B2 -344 T/C и 6A/5A полиморфизма MMP-3 -1171, а так же С аллеля полиморфизма AGTR1 A1166C.

Исследование сывороточного уровня маркеров фиброобразования и маркеров РААС, показало значительное снижение концентрации АТ II. Отмечено нарушение соотношения TIMP-1 и MMP-3 характерное для прогрессирующего варианта течения (увеличение концентрации TIMP-1 на фоне снижения ММР-3) (табл. 3.15).

Таблица 3.15 – Концентрация нейрогуморальных маркеров в крови у больной.

ММР-3

нг/мл

TIMP-1

нг/мл

АПФ

нг/мл

TIMP-2

нг/мл

Коллаген IV нг/мл

Ангиотензин II нг/мл

25,2 656 165 92 112,5 0,0036

Диагноз: Гипертрофическая, семейная, асимметричная кардиомиопатия, необструктивная форма, прогрессирующий вариант течения. Высокий риск развития ВСС. Нарушения ритма: желудочковая экстрасистолия 4 класса по Lown, пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии. ХСН III ФК по NYHA.

Заключение: представленное клиническое наблюдение демонстрирует прогрессирующий вариант течения необструктивной формы ГКМП, обусловленный преимущественно диастолической дисфункцией. Особенностью этого наблюдения является ранняя манифестация

заболевания, изначально протекающего с высокой степенью гипертрофии ЛЖ. При обследовании у больной выявлено сочетание 5 неблагоприятных полиморфных генов модификаторов РААС и металлопротеиназ, что является плохим прогностическим критерием. Анализ уровня маркеров фиброобразования, показал нарушение соотношения TIMP-1 к ММР-3, характерное для прогрессирующего варианта течения ГКМП. Обращает на себя внимание 30-кратное уменьшение концентрации АТ II. Стоит отметить наличие факторов риска развития ВСС: отягощенный по ВСС семейный анамнез, высокая степень гипертрофии ЛЖ (более 30 мм), НРАД, неустойчивая желудочковая тахикардия по данным ЭКГ мониторирования. Таким образом, прогноз больной можно оценить как неблагоприятный. Учитывая высокий риск развития ВСС, требует рассмотрения вопрос о целесообразности имплантации кардиовертера дефибриллятора.

<< | >>
Источник: КОЖЕВНИКОВА Мария Владимировна. ВЛИЯНИЕ РЕГУЛЯТОРОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ И СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ. Москва –2014. 2014

Еще по теме Анализ влияния полиморфизмов генов модификаторов, характеризующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и систему матриксных металлопротеиназ на степень гипертрофии миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией:

  1. Анализ взаимосвязи маркеров ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, варианта течения гипертрофической кардиомиопатии и полиморфизмов генов модификаторов
  2. КОЖЕВНИКОВА Мария Владимировна. ВЛИЯНИЕ РЕГУЛЯТОРОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ И СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ. Москва –2014, 2014
  3. Анализ взаимосвязи маркеров коллагенообразования, варианта течения гипертрофической кардиомиопатии и полиморфизмов генов-модификаторов
  4. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
  5. Клиническая характеристика больных гипертрофической кардиомиопатией
  6. Оценка клинических и морфологических показателей у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии
  7. Система матриксных металлопротеиназ
  8. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ (ММП)/ИНГИБИТОРЫ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ЛЕЧЕНИЯ (ИФЛ) У БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ (ИТЛ)
  9. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ХОБЛ
  10. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И У БОЛЬНЫХ ХОБЛ
  11. Динамика показателей контурного анализа пульсовых волн у пациентов с ХСН и больных с АГ на фоне лечения. Оценка влияния степени снижения АД на показатели жёсткости магистральных артерий
  12. Определение частоты встречаемости полиморфизмов генов свертывающей системы крови в исследуемой группе женщин.