<<
>>

Лекция 11 Гуморальный иммунный ответ. Иммуноглобулины.

Общая схема иммунного ответа. Супрессия иммунного ответа. Кооперативный механизм действия и регуляция иммунной системы

Иммунный ответ (ИО) — это комплексная стадийная реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном и направленная на его элиминацию.

По механизмам эффекторного действия различают ИО:

• гуморальный (ГИО) — обеспечивается В- системой иммунитета;

• клеточный (КИО) — обеспечивается Т-системой иммунитета.

По контакту с антигеном ИО может быть:

• первичным, который развивается в ответ на первичное

поступление антигена в организм;

• вторичным, который развивается в ответ на повторное

поступление антигена.

Обычными воротами для чужеродных агентов являются барьерные ткани, контактирующие с внешней средой (слизистые оболочки пищеварительного, дыхательного и урогенитального трактов, а так же повреждения кожи). Лишь позже, по мере размножения, микроорганизмы и их антигенные продукты (токсины) проникают в кровоток.

Обычно появление в организме экзогенного чужеродного агента вызывает активацию факторов естественного иммунитета (развитие воспаления). Параллельно с ними запускаются механизмы адаптивной иммунной защиты - антигенспецифического иммунного ответа.

В основе реакции ИС лежит распознавание антигенов, которые несут чужеродные агенты, специфическими клонами лимфоцитов с участием вспомогательных клеток. Иммунный ответ развивается обычно в несколько этапов и включает ряд процессов и явлений:

1) поглощение макрофагами чужеродного Аг. Антиген попадает внутрь А-клетки в результате рецепторопосредованного эндоцитоза;

2) переработка (процессинг) Аг, в результате которой обнажаются и связываются внутри клетки с белками МНС класса II или I пептидные фрагменты антигена;

3) представление (презентация) переработанного Аг в комплексе с молекулами МНС I или II макрофага для распознания Т- и В-клетками посредством их антигенраспознающих рецепторов;

4) активирование Т- и В-лимфоцитов и выделение ими лимфокинов;

5) пролиферация и дифференцировка лимфоцитов как результат межклеточной кооперации посредством рецепторов, находящихся на поверхности клетки.

В-лимфоциты дифференцируются в плазматические

клетки, обеспечивающие гуморальный иммунный ответ. Т-лимфоциты, дифференцируются в эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточный иммунный ответ;

6) нейтрализация и уничтожение чужеродного Аг как результат перечисленных событий.

Одновременно с активацией Т-хелперов стимулируются Т-супрессоры, тормозящие иммунный ответ. Поэтому через определенное время в норме иммунная реакция затихает. В организме остается иммунологическая память: Т- и В-клетки памяти.

Деление на клеточный и гуморальный иммунный ответ условно и определяется конечным звеном иммунного ответа: АТ или Т-эффекторы.

Кооперативный механизм действия и регуляция иммунной системы

Антиген сам является важным фактором иммунорегуляции. От природы антигена зависит тип иммунного ответа. На полисахаридные антигены бактерий, как правило, развивается ГИО. На бактериальные белковые антигены — как КИО, так и ГИО. На внутриклеточные инфекты (вирусы, внутриклеточные бактерии и простейшие) возникает КИО.

Доза антигена, кратность и путь его поступления, играют решающую роль в возникновении иммунного ответа. Большие дозы антигена могут индуцировать толерантность.

Антигенпрезентирующие клетки (АПК), процессируя и представляя антиген вместе с молекулами HLA класса II Т-хелперам, обеспечивают активацию Т-хелперов. В этом процессе важным и определяющим является взаимодействие мембранных молекул Т-хелпера и АПК ^D40L — СО40; CD 28 — CD80 и CD86 молекул адгезии). Т-хелперы играют регулирующую роль в выборе гуморального или клеточного иммунного ответа (рисунок 8). Th1, продуцируя интерферон γ, подавляют развитие ТІі2-ікіеток. И, наоборот, Th2, продуцируя ИЛ-4, ИЛ-10, подавляют Th1. Таким образом, в процессе иммунного ответа преобладает клеточный или гуморальный ответ.

Супрессия иммунного ответа наступает под действием множества факторов. В первую очередь супрессия обусловлена элиминацией антигена, исчезновением антигенной стимуляции и развитием апоптоза простимулированных лимфоцитов.

Отсутствие антигена в результате его иммунной элиминации приводит к прекращению активации лимфоцитов через TCR и BCR. Новые не иммунные лимфоциты не активируются, а в проактивированных лимфоцитах снижается эспрессия антиапоптозных генов, которые защищают лимфоциты от апоптоза в период иммунопоэза. На лимфоцитах усиливается экспрессия CD95, рецепторов для глюкокортикоидов и ФНО, что так же приводит к апоптозу.

Генетический контроль иммунного ответа осуществляет ГКГС. В области ГКГС локализованы так называемые Ir (Immune response)гены, определяющие степень интенсивности иммунного ответа на тот или иной антиген. Таким образом, сила иммунного ответа на любой антиген у каждого человека индивидуальна и детерминирована генетически.

Рисунок 8 — кооперации ИКК в регуляции ИО

Активация В-лимфоцитов, отличия плазмоцита от В-лимфоцита. Особенности иммунного ответа на Т-независимые антигены. Общая схема гуморального иммунного ответа. Механизм эффекторного действия антител и их характеристика

В процессе формирования В-клеток выделяют антигеннезависимую и антигензависимую стадии.

Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов не определяется контактом с Аг, а зависит от микроокружения пре-В-клеток (появляются под влиянием интерлейкинов ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6). На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, и экспрессия этих генов. Однако на цитолемме пре-В-клеток еще

нет поверхностных рецепторов — Ig (первичных Ig), компоненты последних находятся в цитоплазме. Значительная часть пре-В-клеток погибает в результате негативной селекции и апоптоза.

Образование В-лимфоцитов из пре-В-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе В-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые В-клетки накапливаются в основном в селезенке, а более зрелые — в лимфатических узлах.

Антигензависимая стадия созревания В-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе — аллергеном). В результате происходит активация В-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и диффе-ренцировки.

Пролиферация В-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса:

• увеличение числа клеток, дифференцирующихся в продуцирующие AT (Ig) В-клетки (плазматические клетки);

• образование В-лимфоцитов иммунологической памяти.

Процесс антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов

находится под контролем интерлейкинов и протекает так:

• В-лимфоцит с помощью иммуноглобулиновых рецепторов

распознает и связывает антиген. Это стимулирует его переход из покоящегося состояния (G0) в фазу G;

• в фазу G В-клетка увеличивается, на ее мембране образуются новые рецепторы — к фактору роста и к фактору дифференцировки;

• синтезируемые и секретируемые активированным Т-хелпером факторы роста и дифференцировки взаимодействуют с рецепторами В-клетки и переводят ее в следующую стадию клеточного цикла (S- фазу) и в фазу дифференцировки;

• активированная В-клетка претерпевает 8-10 делений и

одновременно дифференцируется в антителообразующую клетку — плазмоцит.

По мере созревания В-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие белоксинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости — плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические AT. 90-96% всего производимого плазмоцитом белка представляет антитело с одинаковым активным центром против антигена, который вызвал антигензависимую дифференцировку данного В-лимфоцита. Так возникает

клон антителообразующих клеток. Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig — несколько тысяч молекул в секунду.

В-клетки памяти представляют собой долгоживущие

рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае В-лимфоциты памяти (при обязательном участии Т-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических AT и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

Гуморальный иммунный ответ (ГИО) — это сложная,

многокомпонентная реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном (В-клеточными эпитопами) и реализуемая В- системой лимфоцитов в кооперации с макрофагами и Т-хелперами. Это взаимодействие находится под контролем HLA-системы. Кооперация клеток реализуется через клеточные системы, поверхности, клеточные рецепторы и клеточные медиаторы.

Тимуснезависимых антигенов мало. Они являются сильными митогенами и имеют большое количество одинаковых эпитопов. На поверхности В-лимфоцитов очень большое число антигенраспознающих рецепторов одной специфичности. Как только на них действует липополисахарид, происходит агрегация рецепторов (образование «шапочки») — это первый сигнал к активации В-лимфоцитов. Второй сигнал В-лимфоциты получают от макрофага в виде ИЛ1. После этого происходит активация В-лимфоцита и дифференциация их в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулин малой специфичности IgМ.

Особенностью ИО в данном случае заключается в следующем:

• не происходит переключения синтеза IgМ на синтез

иммуноглобулинов класса G и др. классов;

• тормозится ИО, т.к. не образуются клетки памяти;

• быстро возникает иммунологическая толерантность.

Распознание тимусзависимых антигенов идет в комплексе с молекулами МНС. Схема ГИО приведена на рисунке 9.

Рисунок 9 — Схема ГИО

Этапы ГИО:

1) поглощение антигена. Макрофаг движется в сторону АГ, реагируя на положительные раздражители (С3а фрагмент активированного по альтернативному пути комплемента), т.е. здесь наблюдается положительный хемотаксис — «захват»;

2) процессинг антигена системой гидролитических ферментов макрофагов до низкомолекулярных фрагментов;

3) представление антигена. Образовавшиеся комплексы белок МНС II + антигенный пептид (включает 12-25 аминокислотных остатков) экспрессируются на мембране и представляются Т-хелперам (1-й сигнал). Одновременно макрофаг активируется и выделяет фактор (ИЛ-1), который также стимулирует Т-хелперы (2-й сигнал);

4) индуктивная фаза. Т-хелперы, получив два сигнала от макрофагов, выделяют ИЛ-2, который стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и В- лимфоцитов. Причем активируются В-лимфоциты, имеющие мономерный IgM в качестве рецептора, который соответствует этому антигену, т.е. наступает селекция и избирательная стимуляция В-лимфоцитов;

5) эффекторная стадия. Активированные Т-клетки экспрессируют рецептор к ИЛ-2 и CD40L. Последний взаимодействует с CD40 рецептором на В-клетках и возникает взаимная стимуляция этих клеток. В- лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые синтезируют антитела, специфичность которых увеличивается у потомков делящихся клеток.

Поглощение антигена, его процессинг, презентация ИКК, активация В- лимфоцитов и Т-лимфоцитов (индуктивная фаза) обычно длится 6-7 дней, продуктивная фаза длится от 4 дней до 4 недель. Пик обычно приходится на 14-21 день. Максимальное продуцирование антител к белковым антигенам (анатоксинам) длится 3 недели.

Механизм действия иммуноглобулинов, продуцируемых плазмоцитами, проявляется через образование иммунных комплексов антиген-антитело (Аг-АТ). Антитела связываются с антигенами нековалентно за счет пространственной комплементарности эпитопа антигена и паратопа антитела, которая обеспечивается межмолекулярными силами и водородными связями.

Антитела осуществляют:

1) антитоксический эффект — нейтрализацию токсинов бактерий и вирусы путем их связывания (антитоксины);

2) нейтрализацию бактерий и вирусов путем взаимодействия с рецепторами клетки, связывающими бактерии или вирусы, препятствуя тем самым их адгезии и проникновению в клетку (вируснейтрализующие антитела);

3) преципитацию антигенов (преципитины);

4) опсонизацию — повышение фагоцитарной активности лейкоцитов (опсонины);

5) блокирование антигенов путем их связывания без каких-либо видимых реакций (блокирующие антитела);

6) активацию комплемента по классическому пути, что приводит к лизису клетки (лизины).

Аг-АТ-комплексы могут инициировать клеточное воспаление и стать добычей макрофагов, которые их поглощают и дезинтегрируют, могут стать добычей ЦТЛ.

Определение термина «иммуноглобулин». Физическое состояние и формы существования иммуноглобулинов. Структура

иммуноглобулинов. Основные функции различных классов иммуноглобулинов, морфофункциональные особенности

Антитела (Ат) — это глобулярные гликопротеиды, называемых иммуноглобулинами (Ig), который вырабатывается под влиянием антигенов и обладает способностью специфически реагировать с ними.

Антитела образуют одну из основных фракций белков крови, составляют 20 % массы общего белка плазмы. Они устойчивы к действию слабых кислот и щелочей, а также к нагреванию до 60оС. Структурная единица АТ — мономер.

Молекула иммуноглобулина имеет форму Y с меняющимся углом между двумя верхними отрезками (рисунок 10).

Рисунок 10 - Строение мономера иммуноглобулина

Мономерная форма иммуноглобулина состоит из связанных между собой дисульфидными мостиками четырех полипептидных цепей — двух легких(L) (англ. light — легкий) и двух тяжелых (Н) (англ. heavy — тяжелый). Имеется два типа легких (каппа χ и лямбда λ) и пять типов тяжелых (дельта δ, мю μ, гамма γ, альфа α, эпсилон ε). Тяжелые цепи

определяют принадлежность иммуноглобулинов к соответствующему классу.

По порядку расположения аминокислот в молекуле иммуноглобулина различают константные (С) и вариабельные(V) фрагменты. В вариабельных фрагментах цепей последовательность аминокислот меняется в зависимости от вида антигена, вызвавшего образование антитела.

В структуре молекул иммуноглобулинов выделяют функциональные области —Fab- и Fc-фрагменты, а также шарнирную область. Два Fab- фрагмента (fragment antigen binding — фрагмент, связывающий антиген) обусловливают способность молекулы узнавать и связывать эпитопы антигена. Fc-фрагмент (fragment crystalline- фрагмент кристаллизующийся) обеспечивает связывание молекулы с соответствующим рецептором ИКК. Шарнирная область чувствительна к протеолитическим ферментам (папаину, пепсину, трипсину).

Биологически активные участки цепей иммуноглобулинов получили название доменов. В зависимости от цепи различают CL, CH1, CH2, CH3, VH и VL домены. Вариабельные домены VH и VL формируют активный центр молекулы антитела, который связывает антиген. Часть активного центра Ig, которая непосредственно соединяется с детерминантой антигена (эпитопом') называется паратопом. Паратоп Ig комплементарен эпитопу Аг по принципу «ключ-замок».

В зависимости от строения константных областей тяжелых цепей все иммуноглобулины подразделяют на пять классов: IgG, IgE, IgD, IgM и IgA. При этом в их составе соответственно содержатся γ, ε, δ, μ и α Н-цепи, χ или λ вариант L-цепей. Первые три класса иммуноглобулинов IgG, IgE, IgD являются мономерами и содержат два антигенсвязывающих центра. IgM — полимер, состоит из пяти мономерных молекул, полимеризованных (связанных) в области Fc-фрагментов j-цепями. IgA в сыворотке крови — мономер, а в секретах слизистых оболочек, межтканевой жидкости — полимер, состоящий из двух мономерных молекул IgAS.

Иммуноглобулины класса М содержатся в сыворотке крови. Синтезируются при первичном попадании Аг в организм. Пик образования приходится на 4-5 сутки. Эти АТ низкоаффинны, но высокоавидны из-за большого числа активных центров. К IgM относится значительная часть АТ, вырабатывающихся к антигенам грамотрицательных бактерий.

Иммуноглобины класса Gу человека являются наиболее важными. Составляют основную массу иммуноглобулинов сыворотки крови и до 75 % всех Ig. Они неоднородны построению Fc-фрагмента, в связи с этим различают их четыре субкласса: G1, G2, G3, G4. Они в большом

количестве появляются при вторичном иммунном ответе. Иммуноглобины класса G обеспечивают противоинфекционную защиту, связывают токсины, усиливают фагоцитарную активность, активируют систему комплемента, вызывают аглютинацию бактерий и вирусов. Они способны переходить через плаценту, обеспечивая новорожденному пассивный иммунитет.

Иммуноглобины класса А делят на две разновидности: сывороточные и секреторные. Сывороточные находятся в крови (15-20% всех Ig) и принимают участие в общем, секреторные находятся в различных секретах и обеспечивает местный иммунитет. IgA нейтрализует токсины и вызывает аглютинацию микроорганизмов и вирусов. Содержание IgA резко возрастает при заболеваниях верхних дыхательных путей, пневмониях, инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др.

Иммуноглобины класса Е принимают участие в нейтрализации токсинов, опсонизации, аглютинации и бактериолизисе, осуществляемом комплементом. К этому классу также относятся некоторые природные антитела, например к чужеродным эритроцитам. Содержание IgE повышается при инфекционных заболеваниях у взрослых и детей. Защитные свойства направлены преимущественно против гельминтов (нематод).

Иммуноглобины класса Dпредставляют собой антитела, локализующиеся в мембране плазматических клеток, в сыворотке их концентрация невелика. Служат рецептором В-лимфоцитов. Их количество увеличивается при некоторых вирусных заболеваниях. Предполагают, что они участвуют в аутоиммунных процессах.

Кроме различных классов иммуноглобулинов, между молекулами АТ существуют аллотипические, изотипические и идиотипические отличия.

Аллотипы иммуноглобулинов — это вариации в их строении у разных индивидуумов. Их наличие обусловлено различиями небольших аминокислотных последовательностей константных участков тяжелых и легких цепей.

Изотипы иммуноглобулинов — молекулы иммуноглобулинов, у которых константные (С) домены тяжелых цепей генетически и структурно различаются. Примеры — пять классов иммуноглобулинов.

Идиотипы — совокупность антигенных детерминант V-областей антител. Все молекулы Ig, продуцируемые отдельным лимфоцитом и его потомками (т.е. клоном плазматических клеток), несут один и тот же идиотип и обозначаются термином «моноклональные антитела».

Афинность и авидность антител

Аффинность, или аффинитет (К-константа связывания) — сила связывания отдельной детерминанты (эпитопа) антиген со специфическим к нему активным центром (паратопом) антитела.

Афинность зависит от площади контакта между антителом и эпитопом, межмолекулярных расстояний в области контакта, распределения заряженных и гидрофобных групп, а также от тех конформационных изменений, которые вызваны перекрыванием электронных облаков (если электронные облака двух молекул перекрываются, то возникают мощные силы отталкивания). Следует отметить, что термин аффинность относится к связыванию антитела с моновалентным гаптеном или с одной антигенной детерминантой.

Авидность, или авидитет — прочность связывания всей молекулы иммуноглобулина с антигеном, характеристика общей стабильности комплекса антигена и антитела. Авидность определяется аффинностью антитела к антигену, количеством антигенсвязывающих центров в молекуле антитела и особенностями пространственной структуры антигена.

Нормальные антитела. Моноклональные антитела и их получение. Неполные антитела и их выявление

Различают нормальные и иммунные антитела. Нормальные (естественные) антитела находятся в организме без предварительного введения Аг (иммунизации). Примеры естественных антител:

1) α- и в-изогемагглютинины сыворотки крови человека I группы;

2) антитела против эритроцитов животных;

3) естественные АТ против микробов;

4) аутолитические антитела.

Иммунные антитела накапливаются в сыворотке крови после предварительной иммунизации антигенами.

Все молекулы Ig, продуцируемые отдельным лимфоцитом и его потомками (т.е. клоном плазматических клеток), несут один и тот же идиотип и обозначаются термином «моноклональные антитела». Моноклональные антитела моноспецифичны и являются исключительно удобным диагностическим средством.

Ц.Мильштейн и Г.Келер в 1975 г. разработали методику получения моноклональных антител, создав бессмертные клоны В-клеток, которые называют гибридомами. Получают гибридомы путем слияния нормальных по продолжительности жизненного цикла лимфоцитов, продуцирующих антитела, с опухолевыми (бессмертными) дефектными линиями В-клеток, не способных к секреции иммуноглобулинов. Для иммунизации антигеном

(имеет 2 и больше детерминант) используют мышей или крыс. Получают лимфоциты селезенки. При слиянии нормальных и опухолевых лимфоцитов разрушают клеточные стенки нормальных лимфоцитов с помощью полиэтиленгликоля.

Путем клонирования гибридом можно получить набор моноклональных антител фактически против любых эпитопов определенного иммуногена. С по-мощью гибридом можно получить неограниченное количество антител, которые сохраняют свою высокую специфичность и чувствительность.

Гибридомы можно создавать на основе Т-лимфоцитов для получения клонов гибридом, избирательно синтезирующие те или иные лимфокины.

Среди иммуноглобулинов-мономеров по функциональной активности различают полные и неполные антитела. Полные антитела — бивалентные антитела (обычно IgG). Неполные антитела — моновалентные АТ, у которых действует один антигенсвязывающий центр из-за пространственной блокировки второго центра.

Для выявления неполных антител используют реакцию (тест) Кумбса. Тест Кумбса используется для выявления антител к резус-фактору у беременных женщин и определения гемолитической анемии у новорожденных детей с резус-несовместимостью, влекущей разрушение эритроцитов. В зависимости от состояния антител (могут быть как в статичном, так и в свободном состоянии в плазме крови) проводится прямая или непрямая реакция Кумбса. Неполные AT предварительно инкубируют с корпускулярным Аг (эритроциты) и вносят антиглобулиновую сыворотку, содержащую антитела к иммуноглобулинам человека (непрямая реакция Кумбса). Одна молекула полных AT взаимодействует с двумя молекулами неполных AT (с Fс-фрагментом), связавших Аг, в результате происходит видимая агглютинация или гемагглютинация. Если есть основания для предположения, что антитела зафиксированы на поверхности эритроцитов, проводится прямой тест Кумбса. В этом случае тест проходит в один этап — добавляется антиглобулиновая сыворотка.

Динамика антителообразования и характеристика фаз

При попадании антигенов в организм в первые сутки наблюдается антигенемия (циркуляция антигенов в крови). Основное количество антигена исчезает из крови через сутки и накапливается в лимфоузлах. В случаях бактериемии или вирусемии количество антигена может снова увеличиваться.

Первичный иммунный ответ развивается после латентного периода (3-5 дней), во время которого происходит распознание Аг и образование клонов плазматических клеток. Затем наступает логарифмическая фаза, соответствующая поступлению АТ в кровь. Ее продолжительность 7-15 суток. Постепенно титры АТ достигают пика и наступает стационарная фаза, продолжительность которой 15-30 суток. Ее сменяет фаза затухания, характеризующаяся снижением титров АТ, длящаяся 1-6 месяцев.

Первыми синтезируются IgM, а затем IgG (они могут сохраняться в течение всей жизни). Позже всех и не всегда появляются в небольших количествах IgA, E, D. Одновременно нарастает количество уровень иммунных Т-лимфоцитов, образуются комплексы антиген-антитело. В зависимости от вида антигена преобладают или иммунные Т-лимфоциты, или антитела.

Особенность первичного иммунного ответа — низкая скорость антителообразования и появление сравнительно невысоких титров АТ.

Вторичный иммунный ответ. После антигенной стимуляции часть клеток В- и Т-лимфоцитов циркулирует в виде клеток памяти. Иммунологическая, или иммунная, память — способность иммунной системы отвечать на вторичное проникновение Аг быстрым развитием специфических реакций по типу вторичного иммунного ответа. Иммунная память проявляется как в отношении выработки антител, так и в отношении других иммунных реакций (гиперчувствительности замедленного типа, трансплантационный иммунитет и др.). Эффект иммунной памяти составляет основу вакцинопрофилактики многих инфекционных заболеваний.

Особенности вторичного иммунного ответа:

• латентный период очень непродолжительный — несколько часов;

• за счет клеток памяти стимуляция синтеза антител и иммунных Т- клеток наступает быстро (через 1-3 дня);

• образование АТ стимулируется значительно меньшими дозами Аг;

• высокая скорость антителообразования;

• титры АТ достигают максимального значение;

• синтезируются сразу антитела, относящиеся к классу IgG;

• образующиеся антитела циркулируют в организме длительное время.

Клонально-селекционная теория антителообразования и объяснение ею феномена естественной иммунологической толерантности, молекулярно-генетическая теория С. Тонегавы

В 1957 г. Макфарлейн Бернет предположил, что основной единицей отбора антигеном является клетка (лимфоцит), и что одна клетка отвечает за образование антител только одного типа. Именно она начинает размножаться и дает клон идентичных клеток, причем все клетки клона продуцируют антитела одной специфичности. Клонально-селекционная теория Бернета давала разумные объяснения механизма аутотолерантности. Если рецептор на поверхности развивающегося незрелого лимфоцита связывается с собственным антигеном, клетка получает «отрицательный» сигнал и уничтожается. Только лимфоциты, прошедшие этот селекционный фильтр (уничтожение запрещенных клонов), достигают зрелости и приобретают способность связываться с чужеродными антигенами.

Мелвил Кон и Элистэр Каннингем(Cunningham) привели доводы в пользу того, что иммунная система имеет способность генерировать соматические мутации генов антител в ответ на внедрение чужеродных антигенов.

Сузуму Тонегава (Япония) открыл генетической основы образования вариационного богатства антител. В стрессовой ситуации, которую создает вторжение антигена, включается механизм перестройки генов иммуноглобулинов: генетическая система по каким-то не вполне еще понятным правилам режет и сшивает фрагменты генов до тех пор, пока не найдет приемлемый вариант — тот, что синтезирует антитело, которое реагирует с вторгшимся антигеном. Найденный вариант клонируется. За открытие этого механизма иммунолог из Японии Сусуму Тонегава получил в 1987 г. Нобелевскую премию. Суть открытия в том, что ген может быть переделан в цитоплазме.

Указанный механизм рекомбинаций поставляет антитела, связывающие антигены довольно слабо. Для улучшения их «качества», для тонкой подстройки, осуществляется следующий этап, соматический (т.е. не связанный с размножением), — гипермутагенез. Гипермутагенез

заключается в том, что при клонировании гены «болванки» (первично найденного варианта) мутируют с огромной частотой (каждый тысячный нуклеотид заменяется, тогда как обычно точковый мутагенез в 100 миллионов раз менее интенсивен), а потом с их копий синтезируется масса чуть отличных друг от друга белковых цепей антител, какое-то из которых оказывается подогнанным к антигену наилучшим образом. Этот окончательный вариант снова клонируется и запоминается клетками иммунной памяти, т.е. наследуется на время жизни особи (возникает приобретенный иммунитет).

<< | >>
Источник: Курс лекций по микробиологии, вирусологии, иммунологии для студентов 2-3 курсов факультета по подготовке специалистов для зарубежных стран. / Тапальский Д.В., Ильинская Т.Н., Шевцова Л.В., Лагун Л.В. — Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет»,2012. — 317 с.. 2012

Еще по теме Лекция 11 Гуморальный иммунный ответ. Иммуноглобулины.:

  1. Исследование напряженности поствакцинального гуморального иммунного ответа у здоровых добровольцев
  2. Исследование длительности поствакцинального гуморального иммунного ответа у здоровых добровольцев
  3. Исследование влияния предсуществующего иммунного ответа к аденовирусному вектору на эффективность индукции поствакцинального иммунного ответа
  4. Лекция 10 Антигены. Клеточный иммунный ответ.
  5. ВЛИЯНИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ
  6. Исследования поствакцинального иммунного ответа у здоровых добровольцев
  7. Исследования поствакцинального иммунного ответа у здоровых добровольцев
  8. Иммунный ответ. Классспецифические реакции иммунитета.
  9. Исследование напряженности поствакцинального клеточного иммунного ответа у здоровых добровольцев
  10. 1.1.4 Характеристика иммунного ответа на вирус Эбола
  11. ВЗАИМОСВЯЗЬ ТИПА АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ)
  12. ВЛИЯНИЕ РОФЛУМИЛАСТА НА ЧАСТОТУ ОБОСТРЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И СОДЕРЖАНИЕ БИОМАРКЕРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА
  13. Лекция 9 Иммунная система организма человека. Иммунологические методы диагностики
  14. Образование сывороточных иммуноглобулинов.