ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Артериальные и венозные тромбозы сохраняют лидирующие позиции среди причин заболеваемости и смертности населения [93]. В этом ряду особое место занимает тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), которая является сложной междисциплинарной проблемой.

Согласно эпидемиологическим данным венозная тромбоэмболия диагностируется у 0,15-0,20% населенияземного шара, причём смертельная эмболия регистрируется в 50 случаях на 100 000 населения [204, 364, 465]. Частота нефатальной ТЭЛА колеблется от 23 до 220 случаев на 100 000 населения в год [21]. По данным Российской ассоциации флебологов ежегодно в нашей стране происходит не менее 240 000 случаев ТГВ нижних конечностей. Из которых 100 000 случаев осложняются развитием ТЭЛА [160, 204]. В общей популяции США cредняя встречаемость венозного тромбоэмболизма 1 на 1000 населения (250000 случаев) [324, 440]. Однако приведенные эпидемиологические данные являются в значительной степени приблизительными, так как точной статистики относительно распространенности ТЭЛА до настоящего времени нет [160, 315].

Актуальность изучения ТЭЛА определяется несколькими факторами. Во-первых, это третья по частоте причина внезапной смерти после инфаркта миокарда и инсульта. Также ТЭЛА занимает третье место среди причин смерти от сердечнососудистых заболеваний [18, 11, 231, 285]. Во-вторых, во

многих исследованиях отмечается учащение послеоперационных и посттравматических тромбоэмболий, возникающих после длительных и обширных хирургических вмешательств [18, 39, 159], а также развитие эмболий на фоне самых разнообразных заболеваний, сопровождающихся ограничением двигательной активности [77, 174, 229, 417].

В течение последних 10-15 лет немало сделано в отношении улучшения диагностики и лечения ТЭЛА. Определена важнейшая верифицирующая роль инструментальных методов исследования в диагностике этой патологии (вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии, компьютерной томографии с контрастированием легочной артерии). Вышедшими в 2008 году рекомендациями Европейского общества кардиологов предложен алгоритм действий при подозрении на тромбоэмболию [315]. Появившиеся в нашей стране стандарты ведения пациентов с ТЭЛА (2007 г.), а затем и клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (2009 г.), позволили врачу более уверенно действовать у постели больного [137, 160]. Тем не менее, медицина сегодня не имеет достаточных сил и средств, чтобы справиться с этим заболеванием. По-прежнему отправной точкой в диагностике являются клинические симптомы, позволяющие подозревать у пациента ТЭЛА. Однако, общеизвестно, что это заболевание не имеет специфической четко очерченной клинической картины и в большинстве случаев имитирует другие нозологические формы, являясь «большим притворщиком» [118, 175, 185, 251, 268]. Факторы, способствующие развитию тромбоэмболии многолики и не всегда очевидны. Кроме того, в ряде случаев врачи сталкиваются с другими сложными ситуациями - у пациентов с ТЭЛА симптомов, позволяющих подозревать эту патологию, нет, либо клинические

события развиваются настолько стремительно, что при обоснованном предположении тромбоэмболии использовать в реальной клинической практике рекомендованный алгоритм действий невозможно. Таким образом, отдавая должное произошедшим переменам в этой области, следует подчеркнуть, что совершенствование диагностики ТЭЛА по-прежнему является «краеугольным камнем» определяющим течение и исходы, а также судьбу пациента.

Многочисленными исследованиями доказано, что наиболее часто источником тромбоэмболии являются вены нижних конечностей. Поэтому тромбоз глубоких вен и ТЭЛА как два заболевания, имеющие сходный патогенез, рассматриваются и Европейским обществом кардиологов,и Российским обществом кардиологов в виде единого патологического процесса - венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [30, 127, 160, 315, 344].

Длительное время считалось, что тромбоз глубоких вен является следствием прежде всего варикозной болезни вен нижних конечностей и тромбофлебита, поэтому развитие лёгочной эмболии - удел хирургических стационаров. Однако в 2000-х годах выяснилось, что в терапевтических отделениях причин для её развития не меньше. А при более тщательном анализе оказалось, что тромбоэмболия у нехирургических пациентов развивается гораздо чаще, чем в отделениях хирургии [39]. Современные методы и алгоритмы диагностики не позволяют оценить истинную распространённость ТЭЛА. Учёт новых случаев тромбоэмболии в мире ведётся в основном по данным эпизодов, зафиксированных в стационарах [315] и результатам аутопсии. Детальное изучение полученной из этих источников информации должно помочь в понимании механизмов развития лёгочной эмболии, поиске путей совершенствования её диагностики, лечения и профилактики [196].

Таким образом, несмотря на вышедшие в 2008 г. Рекомендации Европейского общества кардиологов по ТЭЛА и принятые в 2009 г.,

Российские клинические рекомендации, венозные тромбоэмболии по- прежнему остаются недостаточно изученной проблемой для практической медицины.

Цель исследования

Разработать методологические подходы и создать госпитальный Регистр тромбоэмболии легочной артерии, на основании данных которого изучить закономерности возникновения, клинического течения и исходов легочной эмболии, определить значимость факторов риска её развития и их сочетаний, выявленной нозологической патологии в индивидуальном течении и прогнозе.

Задачи исследования

1. Разработать методологические подходы к созданию и функционированию автоматизированного госпитального Регистра новых случаев ТЭЛА на модели среднеурбанизированного города Западной Сибири Томска.

2. По данным госпитального Регистра ТЭЛА изучить половозрастную, нозологическую структуру летальных и нелетальных случаев, влияние факторов риска развития лёгочной эмболии и вариантов клинического течения на летальный исход.

3. Изучить 10-летнюю динамику верификации ТЭЛА и вклад основной нозологической патологии в развитие летального исхода в стационарах г. Томска.

4. Изучить морфологические, клинические, функциональные особенности сердца как источника тромбоэмболии легочной артерии. Разработать этапность обследования пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, имеющих высокую вероятность тромбообразования в правых камерах сердца.

5. Выявить эхокардиографические маркёры для дифференциальной диагностики немассивной ТЭЛА.

6. Изучить применение действующих Европейских Рекомендаций и Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений в динамике по данным госпитального Регистра ТЭЛА в реальной клинической практике.

7. На основе анализа базы данных госпитального Регистра ТЭЛА определить прогностически наиболее неблагоприятные сочетания факторов риска легочной эмболии и создать математические модели для прогнозирования развития новых случаев ТЭЛА, их течения и исходов. Научная новизна

1. Впервые на основе разработанных методологических подходов, базирующихся на изучении современной научной литературы, действующих европейских и российских рекомендаций, приказов Минздравсоцразвития Российской Федерации по изучаемой патологии, согласованной работе с Департаментом здравоохранения и лечебно-профилактическими учреждениями города, в сотрудничестве со специалистами в области комплексной информационной безопасности электронно-вычислительных систем создан госпитальный Регистр ТЭЛА г. Томска, оснащённый программным обеспечением и включивший как летальные (2003-2012 гг.), так и нелетальные (2009-2012 гг.) случаи патологии.

2. Впервые по данным госпитального Регистра ТЭЛА (2003-2012 гг.) установлено, что наибольший удельный вес (45%) в структуре умерших с ТЭЛА и подвергнутых аутопсии имели женщины, доставленные в порядке скорой помощи в терапевтические стационары. Выявлено влияние на летальный исход тромбоэмболии легочной артерии наличия сахарного диабета 2 типа и ожирения 3 степени, а также влияние ожирения 3 степени на развитие массивной ТЭЛА.

3. Впервые показано, что у пациентов с ТЭЛА из правых камер сердца фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и постинфарктная аневризма левого желудочка регистрируются существенно чаще по сравнению с пациентами с источником

эмболии в венах нижних конечностей, в венах малого таза и в системе верхней полой вены. Тромбоэмболия из ушка правого предсердия более характерна для пациентов нехирургических отделений, а тромбоэмболия из системы верхней полой вены и вен малого таза - для пациентов хирургических отделений.

4. Для дифференциальной диагностики немассивной ТЭЛА по данным эхокардиографии с использованием тканевой допплеровской визуализации выявлены маркёры повышенной нагрузки на правые отделы сердца.

5. Впервые для расчета вероятности тромбоэмболии из правых камер

сердца с помощью логистической регрессии создана математическая модель с чувствительностью 0,88, специфичностью 0,69, включившая следующие предикторы предикторы: массу тела, рост, факт наличия/отсутствия

жидкости в перикарде, не связанной с инфекционным процессом; факт наличия/отсутствия дилатации правого предсердия, толщину стенки правого желудочка, факт наличия/отсутствия постинфарктного кардиосклероза верхушки левого желудочка, факт наличия/отсутствия массивного воспалительного процесса (пневмония, флегмона, абсцесс, перитонит, остеомиелит, сепсис), факт наличия/отсутствия сахарного диабета. Использование модели позволяет определить группу пациентов с высоким риском развития ТЭЛА из правых камер сердца, которой требуется углублённое обследования с целью исключения тромбоза правых камер сердца.

6. Впервые по данным госпитального Регистра ТЭЛА с помощью уравнения множественной линейной регрессии определен вклад основной нозологической патологии в развитии связанного с лёгочной эмболией летального исхода.

7. Впервые для прогнозирования летального исхода у пациентов с ТЭЛА с помощью метода пошаговой логистической регрессии была построена математическая модель с чувствительностью 0,95, специфичностью 0,96, которая включила в качестве предикторов: факт наличия/отсутствия

постельного режима, факт наличия/отсутствия заболеваний лёгких, факт наличия/отсутствия хронической венозной недостаточности, систолическое давление в правом желудочке 36 мм рт. ст. и более по данным ЭхоКГ, факт наличия/отсутствия симптомокомплекса хронического легочного сердца, факт наличия/отсутствия дилатации правого предсердия, факт наличия/отсутствия ожирения, факт наличия/отсутствия жидкости в перикарде, не связанной с инфекционным процессом; факт наличия/отсутствия дилатации правого желудочка, факт наличия/отсутствия постинфарктного кардиосклероза левого желудочка.

Практическая значимость

1. Создан оснащённый программным обеспечением госпитальный Регистр тромбоэмболии легочной артерии в городе Томске - инструмент для комплексного изучения порядка и состава оказания медицинской помощи пациентам с лёгочной эмболией, углубления представлений об оптимальной организации лечебно­профилактических мероприятий, обеспечивающих предупреждение развития лёгочной эмболии и её летального исхода.

2. Определены возрастные категории лиц (60-69 лет у мужчин и 70-79 лет у женщин) наиболее подверженных тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом, и, соответственно, нуждающихся в более интенсивной многоуровневой комплексной профилактике при наличии факторов риска лёгочной эмболии в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (2008 г.) и Российскими клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (2009 г.).

3. Конкретизация факторов, влияющих на развитие и определяющих течение и исход ТЭЛА (наличие сахарного диабета 2 типа, ожирения 3 степени), позволяет индивидуализировать подходы к лечению и адекватному объёму профилактических мероприятий у пациентов с потенциальным риском её развития.

4. Определение возрастных диапазонов эффективной прижизненной диагностики тромбоэмболии легочной артерии в стационарах города позволило выявить возрастную категорию пациентов (60 лет и старше), в которой необходимо скорректировать адекватность диагностических мероприятий.

5. Выявленные эхокардиографические маркёры повышенной нагрузки на правые отделы сердца при немассивной ТЭЛА позволят повысить эффективность её прижизненной диагностики.

6. Анализ применявшихся мер лечебного и профилактического воздействия у пациентов с ТЭЛА позволил выявить дефекты оказания медицинской помощи и определить направления её коррекции у лиц с факторами риска лёгочной эмболии.

7. С помощью логистической регрессии созданы математические модели, позволяющие рассчитать вероятность развития тромбоэмболии из правых камер сердца и прогнозировать летальный исход у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии.

8. Данные госпитального Регистра ТЭЛА города Томска, являющегося типичным представителем среднеурбанизированных городов Западной Сибири, могут быть экстраполированы на другие аналогичные административные территории и пригодны для принятия в них соответствующих организационных и управленческих решений.

Положения, выносимые на защиту

1. Создание госпитального Регистра ТЭЛА г. Томска позволило систематизировать данные по частоте новых случаев лёгочной эмболии в стационарах, гендерным, возрастным, нозологическим особенностям, применявшейся диагностической и лечебной тактике, проводившимся профилактическим мероприятиям.

2. Оценить вероятность развития ТЭЛА из правых камер сердца можно с помощью математической модели, включающей суммарное сочетание параметров, определяющих потенциальный риск её реализации: массу

тела; рост; факт наличия/отсутствия жидкости в перикарде, не связанной с инфекционным процессом; факт наличия/отсутствия дилатации правого предсердия; толщина стенки правого желудочка; факт наличия/отсутствия постинфарктного кардиосклероза верхушки левого желудочка; факт наличия/отсутствия массивного воспалительного процесса; факт наличия/отсутствия сахарного диабета.

3. Суммарная основная нозологическая патология, при которой развивается ТЭЛА у конкретного пациента, и степень её тяжести являются определяющими предикторами связанного с лёгочной эмболией летального исхода.

4. По данным проведённого исследования диагностика лёгочной эмболии в соответствии с европейскими и российскими Рекомендациями осуществлялась в 7% случаев, лечебные мероприятия в отношении тромбоэмболии проводились без учёта объёма тромботического поражения легочной артерии, тромболитическая терапия и хирургические методы лечения использовались в единичных случаях, недостаточно применялись известные методы целенаправленной медикаментозной и немедикаментозной профилактики.

5. Оценка вероятности летального исхода у пациентов с ТЭЛА может

быть осуществлена с помощью математической модели, включающей в качестве предикторов: факт наличия/отсутствия постельного режима; факт наличия/отсутствия заболеваний лёгких; факт наличия/отсутствия хронической венозной недостаточности; систолическое давление в правом желудочке 36 мм рт. ст. и более по данным ЭхоКГ; факт наличия/отсутствия симптомокомплекса хронического легочного сердца; факт наличия/отсутствия дилатации правого предсердия; факт наличия/отсутствия ожирения; факт наличия/отсутствия жидкости в перикарде, не связанной с инфекционным процессом; факт наличия/отсутствия дилатации правого желудочка; факт

наличия/отсутствия постинфарктного кардиосклероза левого желудочка.

Научные публикации

По теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, среди которых - 13 статей в центральных периодических изданиях, а также получены патент на изобретение и свидетельство о регистрации электронного ресурса.

Внедрение

Результаты работы внедрены в работу клиник ФГБУ«НИИ кардиологии СО РАМН» (Томск), в учебный процесс на кафедре факультетской терапии и кафедре медицинской и биологической кибернетики ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.

Получен патент РФ на изобретения № 2488347 «Способ оценки вероятности пристеночного тромбоза правых камер сердца — правого предсердия и правого желудочка» (27.07.2013 г.).

Получено авторское свидетельство о регистрации электронного ресурса № 17631 — компьютерной программы для регистрации, хранения и статистической обработки данных «Регистр пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы» (28.11.2011 г.).

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на: итоговой научно-практической конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения севера и Сибири» (Красноярск, 2010 г.); международной научно-практической конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010 г.); на II Международном конгрессе «Кардиология на перекрёстке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XVIII ежегодной научно­практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011 г.); на IV Съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечно - сосудистые заболевания: от первичной профилактики до

высоких технологий в повседневной практике» (2011, г. Кемерово); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы эндокринологии» (2011, г. Томск); на Отчётной научной сессии ФГБУ «НИИ кардиологии» (Томск, 2012 г.); на III международном конгрессе «Крдиология на перекрёстке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012 г.); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно­сосудистые заболевания: современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012 г.); на всероссийской научно - образовательной конференции терапевтов «Достижения современной науки в клиническую практику» (Красноярск, 2012); на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2012 г.); на IV международном конгрессе «Кардиология на перекрёстке наук» совместно с VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XX ежегодной научно-практической конференцей «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень 2013г.); на V съезде Сибирского Федерального округа «Сибирская наука Российской практике» совместно с Региональной научно-практической конференцией «Катетерные методы лечения резистентной артериальной гипертонии» (Барнаул, 2013 г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов «От науки - к практике» (Санкт-Петербург, 2013 г.); на всероссийской научно-практической

конференции «Эндокринология: проблемы, инновации, решения». (Томск, 2013 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 334 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов,

результатов исследований, обсуждения фактических данных, выводов, практических рекомендаций, и указателя литературы, включающего 477 источников (в том числе 244 иностранных). Диссертация иллюстрирована 61 таблицей и 14 рисунками, снабжена двумя приложениями.

Автор благодарит профессора д.м.н. Я.С. Васильцева за постоянную веру и поддержку; выражает искреннюю признательность д-ру мед. наук И.Л. Буховец, канд. мед. наук А.Г. Лаврову, сотруднику ОГБУЗ «Бюро медицинской статистики» Е.В. Стефановой, канд. мед. наук В.Ф. Дроздову, врачу А.В. Крестинину без помощи которых выполнение некоторых разделов работы было бы весьма затруднительным; благодарит коллег по институту, в особенности, профессора, д-ра мед. наук В.А. Дудко, д-ра мед. наук И.А. Трубачеву, д-ра тех. наук профессора ТУСУР Р.В. Мещерякова. Также автор благодарит руководство Департамента здравоохранения Томской области, начальника ОГБУЗ «Патологоанатомическое бюро» Будкова С.Р. и руководителей патологоанатомических отделений города за организационную помощь в процессе проведения исследования.