<<
>>

Морфофункциональная характеристика овариального резерва у женщин репродуктивного возраста.

Овариальный резерв (ОР) - важная составляющая часть

репродуктивного потенциала женщин, заключающаяся в возможности яичников обеспечивать рост полноценных фолликулов [43], содержащих здоровые, способные к оплодотворению яйцеклетки.

Понятие ОР стоит отличать от фолликулярного запаса, который включает в себя число фолликулов и не отражает их функционального состояния [14, 42].

Под ОР понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию. Именно ОР отражает функциональное состояние репродуктивной системы и определяет успех лечения бесплодия. Маркерами состояния ОР являются возраст женщины, характер менструального цикла, концентрации ФСГ, ингибина В, АМГ, объем яичников и число антральных фолликулов в них. АМГ отражает величину пула примордиальных фолликулов, не зависит от значений других параметров и может являться единственным и наиболее точным маркером состояния ОР.

Овариальный резерв зависит от ряда физиологических и

патофизиологических факторов.

К физиологическим факторам в первую очередь относится количество примордиальных фолликулов (примордиальный пул), находящихся в яичниках девочки к моменту становления менструальной функции. В норме оно

колеблется от 270 000 до 470 000 фолликулов [95]. Однажды выйдя из дремлющего состояния фолликулы растут, либо подвергаются атрезии, либо доходят до овуляции, (в норме один фолликул в менструальный цикл). За всю жизнь у женщины до овуляции доходят 400-500 фолликулов.

Сам фолликулогенез состоит из трех периодов. В первый период,

который является гормон - независимым, фолликулы растут от стадии

примордиального

до стадии

вторичного. Эта стадия проходит в

аваскулярной зоне в условиях

отсутствия воздействия гипофизарных

гонадотропинов.

Этот период

крайне длительный и может занимать

несколько месяцев. К настоящему

времени не найдено маркеров, которые

могут дать представление о параметрах гормон - независимой стадии фолликулогенеза [13].

Во второй период фолликулогенеза происходит рост фолликулов от стадии вторичного до стадии большого антрального (1-2 мм в диаметре). Это стадия роста фолликулов может происходить только в присутствии базальных уровней гипофизарных гонадотропинов, в первую очередь ФСГ. Этот период длится около 100-120 дней (3-4 менструальных цикла) и носит название гормон - чувствительной фазы. В настоящее время выявлен фактор, по которому можно судить о гормон - чувствительной фазе фолликулогенеза. Это анти - мюллеровый гормон (АМГ). Этот гормон выделяется клетками гранулезы фолликулов в течение всего гормон - чувствительного периода и именно его концентрация в крови определяет число фолликулов на данной стадии роста [124].

Третий или гормон - зависимый период фолликулогенеза начинается в конце лютеиновой фазы менструального цикла, когда формируется группа фолликулов, находящаяся на стадии больших антральных (около 1-2 мм в диаметре). После регрессии желтого тела и снижения концентрации половых стероидов (эстрадиола и прогестерона), а также нестероидного гормона ингибина А, по принципу обратной связи, наблюдается увеличение продукции ФСГ гипофизом. Под воздействием этого гормона антральные фолликулы

начинают расти. При этом наблюдается тонкое взаимодействие между продукцией клетками гранулезы предоминантных фолликулов ингибина В и выделением гипофизом ФСГ. Чем больше число антральных фолликулов продуцирует ингибин В, тем ниже уровень ФСГ и наоборот. Особенно большое клиническое значение приобретает измерение так называемых базальных уровней ФСГ и ингибина В, определяемых на 2-3 дни менструального цикла, что отражает рост фолликулов из которых будет выбран доминантный. Подавляющее большинство показателей ОР характеризуют гормон - зависимую стадию роста фолликулов.

К ним относятся определение базальных уровней ФСГ, ингибина В, эстрадиола, ЛГ, а также ультразвуковое определение числа антральных фолликулов и объема яичников [13].

Другим физиологическим фактором, определяющим ОР, является скорость уменьшения примордиальных фолликулов в яичнике. Хорошо известно, что с каждым менструальным циклом общее количество фолликулов уменьшается, а при исчезновении последних наступает менопауза. Хотя механизмы этого процесса изучены недостаточно, но важно отметить, что потери фолликулов происходят на всех трех этапах их роста [164]. Проведенные в последние годы исследования показали, что скорость исчезновения фолликулов удваивается, когда примордиальный пул сокращается до 25000, что в норме соответствует возрасту 37,5 лет. Этот возраст определяется как критический, после которого ОР резко снижается [86].

Вышесказанное подтверждает, что важнейшим физиологическим фактором, определяющим ОР, является возраст пациентки. Однако существуют значительные индивидуальные особенности во времени наступления менархе (10-16 лет), времени наступления менопаузы (45-55 лет), которые могут определять индивидуальный биологический возраст женщины. При этом следует отметить, что наличие менструальной и даже овуляторной функции не отражает репродуктивного потенциала женщины. Исследования

показали, что средний возраст женщин в последних родах без применения контрацептивных средств составляет 41 - 43 года, тогда как овуляторная функция, измеренная по концентрациям эстрадиола и прогестерона, остается в пределах нормы до 45 лет, и средний возраст менопаузы составляет около 50 лет [125]. Исследования роли яичников и матки в развитии возрастной гипофертильности показали, что ведущую роль в формировании таковой играет яичниковый фактор, и в первую очередь уменьшение ОР [124].

Вышеизложенное свидетельствует о недостаточной информативности хронологического возраста женщины как показателя репродуктивного потенциала. Это диктует необходимость разработки тестов, определяющих индивидуальный биологический возраст женщины (овариальный резерв).

Согласно рекомендациям Американского Общества Репродуктивной Медицины от 2008 года перед менопаузой следуют 3 периода, характеризующиеся повышенным уровнем ФСГ и сниженным ОР. Это поздний репродуктивный период, и перименопауза, которая в свою очередь делится на раннюю и позднюю [138]. Эти периоды могут занимать несколько лет и характеризуются постепенным угасанием репродуктивной функции, сменой овуляторных циклов на ановуляторные и медленным повышением базального уровня ФСГ.

Концентрации ФСГ довольно чутко реагируют на колебания яичниковых гормонов, однако не могут предсказывать время наступления менопаузы. Однако существует такой маркер ОР как АМГ, который отражает более ранние стадии фолликулогенеза и не зависит от колебаний гипофизарных гонадотропинов в течение менструального цикла женщины. Установлено, что снижение уровня АМГ при переходе к менопаузе происходит раньше, чем уменьшение концентрации ингибина В, числа антральных фолликулов и увеличения уровня базального ФСГ. Значение АМГ менее 0,086 нг/мл четко соответствует началу времени перехода организма к менопаузе, хотя сам предменопаузальный период может продолжаться 4 - 5 лет [148, 162]. АМГ - лучший маркер для оценки овариальной

чувствительности у пациенток [160]. Как ингибин В, так и число антральных фолликулов не могут служить маркером перехода к перименопаузе [73]. В яичниках у женщин пременопаузального периода могут наблюдаться структуры схожие с антральными фолликулами, что делает метод подсчета антральных фолликулов мало информативным.

Наличие у человека специального механизма, препятствующего рождению детей с середины пятой декады жизни женщины, позволило Keefe (1998) говорить о так называемом «репродуктивном альтруизме». Автор полагает, что раннее выключение возможности к зачатию позволяет более долго заботиться об уже рожденных детях, что увеличивает их адаптационные возможности. При этом достаточно долго сохраняется протективное действие на кардиоваскулярную систему половых стероидов, и в первую очередь эстрогенов. Этот репродуктивный механизм еще недостаточно изучен и включает в себя характеристики ОР [ 111 ].

Кроме физиологических факторов, на ОР влияют различные патологические состояния, к которым следует отнести перенесенные и существующие заболевания, интоксикации и различные ятрогенные вмешательства такие как, операции, химиотерапия и радиационное облучение органов малого таза [ 66, 75, 134 ].

Крайним случаем воздействия на ткань яичника и истощение ОР следует отнести преждевременную недостаточность функции яичников (ПНФЯ) [122]. Это состояние характеризуется аменореей, низким уровнем в крови эстрогенов и повышенными концентрациями гипофизарных

гонадотропинов, в первую очередь ФСГ. Диагноз ставится на основании наличия аменореи более 4 месяцев у женщины моложе 40 лет и двух результатов определения концентрации ФСГ более 40 мЕд/Л [ 65 ].

С конца 60-х годов под термином преждевременной недостаточности функции яичников (ПНФЯ) подразумевают нефизиологическое прекращение менструаций у женщин в возрасте до 40 лет [ 123 ]. Частота встречаемости данной патологии колеблется от 1 до 3% в женской популяции, составляя 4-

18% в структуре вторичных аменорей [ 81 ]. Распространенность ПНФЯ у женщин до возраста 40 лет с каждой декадой снижается в среднем в 10 раз. Так у тридцатилетних с нормальным кариотипом частота ПНФЯ составляет 1:1000, у 20-летних - 1:10 000 и у девочек с дисгенезией гонад и первичной аменореей 1:100 000.

Согласно современным предствалениям ПНФЯ может развиваться вследствие снижения фолликулярного пула, нарушенного фолликулогенеза или ускорения процесса апоптоза и атрезии фолликулов. Точная природа ПНФЯ неясна. Это состояние описывают как «многофакторный синдром», в развитии которого могут принимать участие генетические, аутоиммунные, инфекционно - токсические, психогенные факторы внешней среды, а также дефекты в структурах гонадотропинов [ 80 ]. Клинические проявления ПНФЯ варьируют в широких пределах. У большинства пациенток заболевание начинается с нарушений менструального цикла, в основном по типу олиго - спаниоаменореи, которые достаточно быстро переходят в стойкую аменорею. В прошлом у этой категории больных на фоне нормально развитых вторичных половых признаков с менархе отмечался регулярный ритм менструаций и до дебюта заболевания была сохранена генеративная функция. Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет способствует формированию не только целой гаммы вазомоторных и эмоционально­вегетативных проявлений, но также является ведущим фактором риска развития сердечно - сосудистой патологии и снижения минеральной плотности костной ткани. В связи с тем, что все представленные выше метаболические нарушения сохраняются, по крайней мере, на протяжении 7­10 лет, предшествующих возрасту физиологической менопаузы, пациенток с ПНФЯ следует выделять в особую группу риска, требующую постоянного диспансерного наблюдения и обязательного назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Оценка гормонального

статуса пациенток с ПНФЯ свидетельствует о достоверном повышении содержания ФСГ и ЛГ до уровня более 40 МЕ/л и снижении содержания 15

эстрадиола менее 80 пмоль/л, что значительно ниже показателей, характерных для ранней фолликулярной фазы у женщин с регулярными менструациями. Несмотря на то, что ПНФЯ - это необратимое состояние, у некоторых женщин могут наблюдаться периоды рецидивов и ремиссии, обозначаемые как «флюктуация функций яичников», в связи с чем по данным Conway в его клинике частота наступления беременности при ПНФЯ составляет 1-5% [80, 81]. Следует учитывать, что у небольшой части пациенток с ПНФЯ наблюдается овуляция и даже спорадические беременности [168, 170, 171].

Другими патологическими факторами, снижающими ОР, являются интоксикации, вызываемые различными химическими веществами, которые используются в промышленности и сельском хозяйстве (пестициды, гербициды, растворители), а также различными отходами промышленности (тяжелые металлы, продукты химического синтеза) [146]. Установлено, что многие из вышеперечисленных веществ оказывают значительное влияние на репродуктивную систему, действуя как аналоги эстрогенов и связываясь с их рецепторами. Многие из них также обладают способностью к биотрансформации, то есть имеют возможность приобретать биологическую активность только в организме человека, что затрудняет распознавание их как вредных агентов [ 144 ]. Классическим примером токсического воздействия на репродуктивную систему является действие дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ) и диэтилстильбэстрола (ДЭС). Оба вещества выступают в виде химических аналогов эстрогенов и могут вызывать значительные изменения в репродуктивной системе человека. Так, воздействие ДДТ во время беременности приводит к выраженной гипотрофии плода, а внутриутробное воздействие ДЭС вызывает формирование светлоклеточных аденокарцином влагалища, рак молочной железы, нарушения менструального цикла, значительные дефекты полости матки, выкидыши, бесплодие, внематочные беременности [79, 99]. По данным Sangvai et al. (1996), овариальный резерв женщин, которые внутриутробно подвергались воздействию ДЭС, был уменьшен [ 142 ].

Несомненную роль в уменьшении овариального резерва играет курение женщин. Так, в исследовании Cramer et al. было показано, что у курящих женщин средний базальный уровень ФСГ составляет 15,0 мЕд/Л, тогда как у некурящих женщин той же возрастной группы этот показатель - 12,4 мЕд/Л [ 83 ]. Sharara et al. (1994) обследовали 210 женщин, лечившихся по поводу бесплодия методом ЭКО - ПЭ. Выяснилось, что сниженный ОР у курящих женщин встречается в 3 раза чаще, чем у некурящих пациенток (12,3 % и 4,3 % соответственно) [ 145 ]. Уменьшенный овариальный резерв может быть

принципиальным механизмом сниженной фертильности у курящих женщин.

Хорошо известно и о значительном отрицательном воздействии на репродуктивную функцию радиационного и химиотерапевтического лечения различных опухолевых заболеваний. Повреждение функции яичников при лучевой терапии зависит от двух факторов: дозы радиации, полученной органами малого таза, от выбранных полей облучения, и возраста пациентки. Доза радиации меньше 4 Грей редко вызывает необратимые изменения в работе яичников у женщин любого возраста, в то время как доза от 5 до 10,5 Грей приводит к необратимой менопаузе у 97 % женщин старше 40 лет. В то же время у пациенток моложе 30 лет доза в 20 Грей часто не вызывает стойкого нарушения функции яичников [ 104 ]. Воздействие химиотерапии на функцию яичников зависит от возраста пациентки, выбранного препарата, а также от его дозы. Так, лечение лимфогранулематоза вызывало стойкую менопаузу в 38 - 57 % случаев, причем у пациенток старше 35 лет химиотерапия приводила обычно к стойким изменениям менструальной функции [ 71 ]. К наиболее активным гонадотоксичным препаратам

относятся алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, мелфелан, антиметаболит цитарабин, винбластин, а также препараты цис - платины [104 ].

Существует большое количество гинекологических заболеваний, при которых ОР также значительно уменьшается [ 44, 135, 152 ].

Генитальный эндометриоз является одной из ведущих причин женского бесплодия. Снижение ОР при генитальном эндометриозе обусловлено не только поражением непосредственно ткани яичника, что часто наблюдается у пациенток с третьей - четвертой стадией заболевания, но и со значительным объемом резекции яичников, необходимым при хирургическом лечении эндометриодных кист. В научной литературе имеется множество противоречивых данных касающихся эффективности программы ЭКО у пациенток с эндометриозом. Однако доказано, что меньшое результативность наблюдается у пациенток с выраженными стадиями заболевания и перенесшими резекцию яичников по поводу эндометриоидных кист [ 13, 72 ]. Частота имплантации не уменьшается у пациенток с эндометриозом и именно малое количество ооцитов и эмбрионов у пациенток с резекцией яичников приводит к снижению частоты наступления беременности. В то же время Курило Л.Ф. и соавт. изучая фолликулогенез у пациенток с эндометриозом пришли к выводу, что повреждение роста и созревания фолликулов у этих больных может формироваться и в фетальный период [ 38 ]. Это подтверждается результатами исследования, выявившего снижение уровня АМГ у пациенток с эндометриозом первой и второй стадий, что может быть объяснено измененным составом фолликулов [ 126 ].

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также является одной из причин оперативных вмешательств на яичниках, что может приводить к уменьшению ОР. Однако, не менее противоречивым является соотношение между СПКЯ и показателями ОР и без таких вмешательств. Известно, что СПКЯ обычно проявляется ановуляцией, нарушениями менструального цикла и андрогенией яичникового генеза [128]. Фолликулы развиваются только до стадии антральных 5-10 мм в диаметре, что приводит к специфической морфологической картине. Классическим является наличие у пациенток с СПКЯ относительно низкого уровня ФСГ и повышенного соотношения ЛГ: ФСГ. Изучение новых маркеров ОР показало, что у пациенток с СПКЯ уровень ингибина В находится в пределах нормы или несколько повышен

[ 161 ], а уровень АМГ существенно превышает таковой у здоровых женщин. При этом установлено, что если рассчитать уровень АМГ относительно наличия фолликулов диаметром от 3 до 10 мм, то его концентрация в пересчете на один фолликул будет меньше, чем в норме. Это может свидетельствовать об изменениях в продукции гормонов гранулезы, регулирующих рост фолликулов при СПКЯ [ 74 ]. С другой стороны снижение показателей ОР с возрастом у пациенток с СПКЯ, происходит медленнее, чем у здоровых женщин и менопауза у них наступает на 2-3 года позже [ 137 ].

Значительную роль в уменьшении ОР играют оперативные вмешательства на органах малого таза. Хорошо известно, что у женщин, обращающихся с жалобами на бесплодие, в анамнезе часто имеются указание на перенесенные оперативные вмешательства [ 32, 132 ]. Эти вмешательства могут непосредственно являться причиной бесплодия (развитие спаечного процесса в малом тазу после перенесенной аппендэктомии), а также выступать в качестве провоцирующего фактора при попытках лечебного воздействия (восстановление проходимости маточных труб с помощью разделения спаек, микрохирургическая пластика труб, удаление очагов эндометриоза). Крайне распространены резекции яичников по поводу разнообразных кист и при лечении СПКЯ. Данный вид операций проводится крайне широко без всякого учета дальнейшего репродуктивного потенциала женщины и зачастую приводит к выраженному снижению ОР [132]. Интересным остается вопрос об уменьшении ОР, при удалении маточных труб, что часто наблюдается при операциях по поводу внематочных беременностей и при наличии гидросальпинксов. Установлено, что при удалении маточных труб показатели ОР снижаются, но не критично, что не влияет на частоту наступления беременности после проведения процедуры ЭКО [ 91, 147 ].

Несомненную роль в уменьшении ОР играют имеющиеся в анамнезе пациенток указания на резекции яичников. В данной ситуации выраженность снижения ОР зависит от объема резецированной ткани яичника, что в свою

очередь определяется размерами и гистологической картиной кисты. Несмотря на незначительное количество научной информации по состоянию ОР после оперативных вмешательств на яичниках, ряд выводов сделать все же можно. Установлено значительное снижение фолликулярного ответа при индукции овуляции у женщин с двухсторонней и односторонней резекцией яичников, особенно если это вмешательство было сделано без диагноза СПКЯ. Схожие данные получили Nargund et al. (1996), которые проанализировали овариальный ответ и количество ооцитов в яичниках женщин, проходящих лечение в программе ЭКО - ПЭ после удаления доброкачественных опухолей яичников. Исследователи полагают, что эта процедура значительно уменьшает овариальный ответ и что удаление эндометриодной кисты яичника оказывает более негативное влияние, чем удаление фолликулярной кисты [ 32, 132 ]. Крайним случаем является удаление одного из яичников. Интересные данные были получены Khalifa et al. (1992), которые сравнили ОР 162 женщин с одним яичником и 1066 женщин с двумя яичниками, проходивших лечение в программе ЭКО-ПЭ. Авторы обнаружили, что у женщин с одним яичником значительно увеличен базальный уровень ФСГ и, соответственно, уменьшен ответ на овариальную стимуляцию и количество полученных ооцитов [ 110 ].

1.2

<< | >>
Источник: ГАСЫМОВА УЛЬВИЯ РАШИД КЫЗЫ. СОСТОЯНИЕ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩИЕ ОПЕРАЦИИ НА ОРГАНАХ МАЛОГО ТАЗА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014. 2014

Еще по теме Морфофункциональная характеристика овариального резерва у женщин репродуктивного возраста.:

  1. ГАСЫМОВА УЛЬВИЯ РАШИД КЫЗЫ. СОСТОЯНИЕ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩИЕ ОПЕРАЦИИ НА ОРГАНАХ МАЛОГО ТАЗА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014, 2014
  2. 3.2 Функциональное состояние овариального резерва у женщин, перенесших органосохраняющие оперативные вмешательства на органах малого таза.
  3. Эхографическое исследование органов малого таза у женщин репродуктивного возраста, перенесших органосохраняющие оперативные вмешательства на органах малого таза.
  4. Методы диагностики состояния овариального резерва яичников.
  5. Овариальный резерв у больных с эндометриоидными кистами яичников после различных методов хирургического гемостаза
  6. Последствия оперативных вмешательств на органах малого таза у женщин репродуктивного периода.
  7. Современные концепции в лечении больных эндометриозом яичников с позиций профилактики злокачественного процесса и сохранения овариального резерва
  8. ГЛАВА I. СОСТОЯНИЕ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩИХ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ НА ОРГАНАХ МАЛОГО ТАЗА. ( обзор литературы )
  9. ЧАБАН Ольга Васильевна. ВЛИЯНИЕ ПЛАЗМЕННОЙ И ЭЛЕКТРОХИРУРГИЧЕСКОЙ ЭНЕРГИЙ НА ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ У БОЛЬНЫХ С ЭНДОМЕТРИОИДНЫМИ КИСТАМИ ЯИЧНИКОВ. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. МОСКВА - 2014, 2014
  10. 3.1 Особенности гормонального профиля у пациенток репродуктивного возраста, перенесших органосохраняющие оперативные вмешательства на органах малого таза.
  11. Сравнительная характеристика адаптационного резерва системы микроциркуляции в исследуемых группах