ВВЕДЕНИЕ.
Актуальность исследования.
В современной клинической практике проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) стоит достаточно остро. Это обусловлено сохраняющейся высокой заболеваемостью, которая составляет 3-10 случаев на 100000 населения в год [42, 95, 186, 217].
По последним данным в США заболеваемость ИЭ возросла с 11,4 до 16.6 случаев на 100000 населения в период с 1999 по 2008 годы [105]. В России ежегодно регистрируется более 10000 случаев ИЭ [21, 10, 9, 5, 12, 36]. С возрастом заболеваемость возрастает, достигая своего пика между 70-80 годами, и составляет 14,5 случаев на 100000 населения в год [53]. Распространенность инфекционного эндокардита среди мужчин больше, чем среди женщин. В среднем соотношение составляет 2:1 с худшим прогнозом у женщин [107]. Увеличение частоты встречаемости во многом обусловлено учащением оперативных вмешательств на сердце, в том числе протезированием клапанов, широким распространением инвазивной инструментальной техники, вводимой в сердце и сосуды, появлением эндокардита наркоманов, нозокомиальных форм заболевания. По данным за 2001-2006 годы, 50% случаев инфекционного эндокардита классифицируется как ассоциированный с медицинскими вмешательствами, 42,5% - каквнебольничный и 7,5% - как внутрибольничный [67].
Вариабельность клинической картины затрудняет своевременную диагностику ИЭ, о чем свидетельствует процент диагностических ошибок. До 75% больных поступают в стационар с неправильным диагнозом, а средний срок его установления от первых клинических проявлений болезни составляет 1-1,5 месяца. Использование модифицированных DUKE- критериев позволяет установить достоверный диагноз только у 53,2% больных с отрицательными результатами гемокультуры [28].
Несмотря на совершенствование диагностических методик, разработку современных антибактериальных препаратов и интенсивное развитие
кардиохирургии, уровень смертности остается высоким.
Госпитальная летальность среди больных ИЭ в настоящее время составляет 15-20%, достигая 40% в течение первого года [92, 54, 11]. По данным отечественных авторов смертность от ИЭ в России за 2012 год составила 18.9% [29]. Худший прогноз отмечается у больных с инфекционным эндокардитом протезированного клапана, среди них смертность составляет от 25% до 59% [188, 40, 137].Основными причинами смерти при ИЭ являются прогрессирование септического процесса, тромбоэмболические осложнения и резистентная сердечная недостаточность. Успех лечения пациентов с ИЭ всецело зависит от своевременности диагностики и раннего начала антибактериальной терапии. Известно, что при раннем оперативном вмешательстве уровень смертности снижается до 12,1% [183], тем не менее, при отсутствии абсолютных показаний, решение о выполнении хирургической операции может быть весьма трудным. В связи с этим актуальным является изучение и внедрение в практику дополнительных лабораторных критериев для оценки активности воспалительного процесса, мониторинга терапии и прогнозирования исходов у больных ИЭ.
Существует немало работ по изучению уровней С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), провоспалительных цитокинов: интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-1β (ИЛ-13), а также прокальцитонина (PCT) при ИЭ, однако их результаты во многом противоречивы, не исследована роль этих показателей в развитии дисфункции и повреждения миокарда [24, 53, 200, 206, 218].
Известно, что у части больных с ИЭ прогрессирование сердечной недостаточности наблюдается даже при незначительном клапанном поражении, что указывает на возможное поражение миокарда, как в результате воспаления в нем (миокардит), так и развития дисфункции кардиомиоцитов на фоне повреждающего действия воспалительных цитокинов. Более 30 лет изучается миокардиальная дисфункция при сепсисе
[43, 77, 127, 146], доказана непосредственная роль медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6) в ее развитии. Существуют работы по изучению уровня тропонинов I и T и мозгового натрийуретического пептида (BNP) у больных с сепсисом [165, 77, 131, 43, 127, 79, 109].
Доказано, что повышение уровня тропонинов коррелирует с наличием диастолической дисфункции миокарда [199], нарастание уровней BNP при сепсисе определяется даже при сохранной фракции выброса (ФВ), достоверно коррелируя с летальным исходом. По результатам немногочисленных исследований зарубежных авторов выявлено повышение уровня тропонина у больных ИЭ [192, 52, 207, 180], однако, недостаточна изучена прогностическая значимость этого показателя, не проанализирована взаимосвязь этого маркера с активностью инфекционно-воспалительного процесса, не проводилось его динамическое изучение с оценкой характера изменений на фоне терапии и влияния на отдаленный прогноз.Центральную роль в патогенезе системного ответа на воспаление, в том числе при ИЭ играет эндотелиальная дисфункция. В результате повреждения эндотелия развивается каскад патологических процессов с участием про- и противовоспалительных факторов, прогрессирует тканевая гипоксия, возникают глубокие нарушения в системе гемостаза и развивается ДВС- синдром, что в совокупности приводит к необратимым нарушениям функций всех органов и тканей. В литературе имеются лишь единичные работы посвященные исследованию эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИЭ с применением трудоемких и сложно воспроизводимых методик [1, 4], в связи с чем весьма актуальным является исследование у больных ИЭ одного из биомаркеров эндотелиальной дисфункции - сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) - белка, участвующего в каскаде воспалительных реакций, прокоагулянтной активности, отвечающего за пролиферацию, миграцию и дифференциацию эндотелиальных клеток, повышение сосудистой проницаемости [216, 128, 113, 157].
Таким образом, актуальной задачей является комплексное изучение биомаркеров, отражающих основные патогенетические звенья ИЭ (воспаление, повреждение миокарда, дисфункция эндотелия), возможностей использования их в оценке активности воспалительного процесса, мониторинге терапии и прогнозировании исхода при ИЭ.
Цель работы.
Изучить динамику показателей воспаления (СРБ, ФНОа, ИЛ-6), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), маркеров повреждения и дисфункции миокарда (высокочувствительного тропонина I (hsTnI) и N- концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP)) для уточнения их диагностического и прогностического значения у больных инфекционным эндокардитом.
Задачи исследования.
1. Определить количественные характеристики и особенности динамики СРБ, ФНОа ИЛ-13 и ИЛ-6 у больных с первичным (ПИЭ) и вторичным (ВИЭ) ИЭ в госпитальном периоде.
2. Изучить динамику изменений hsTnI, NT-pro-BNP у больных с различным течением ИЭ.
3. Оценить характер изменения концентрации VEGF в динамике у больных с ИЭ.
4. Выявить в динамике взаимосвязь клинико-лабораторных проявлений, показателей воспаления, повреждения, дисфункции миокарда и его морфо-функциональных изменений, VEGF при ИЭ.
5. Оценить диагностическое и прогностическое значение изменений маркеров воспаления, повреждения и дисфункции миокарда и возможность их использования для мониторинга эффективности терапии.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное исследование показателей воспаления (СРБ, ФНО-альфа, ИЛ-6), эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), маркеров повреждения и дисфункции миокарда (hsTnI, NT-pro-BNP) у больных ИЭ.
На основании динамического клинико-лабораторного и инструментального исследования установлены особенности и закономерности изменений показателей у больных с различным течением ИЭ.
Доказано повышение концентрации hsTnI, свидетельствующее о повреждении кардиомиоцитов при ИЭ. Обнаружена связь возрастания показателя с клинической выраженностью инфекционно-токсического синдрома, изменениями маркеров воспаления, уровнем NT-pro-BNP, морфофункциональными изменениями миокарда и ФК СН.
Определена диагностическая и прогностическая значимость изменений биомаркеров воспаления и повреждения миокарда в различные периоды течения ИЭ.
Практическая значимость. Динамическое определение содержания СРБ, ФНОи, ИЛ-6 у больных ИЭ может быть использовано для уточнения активности воспалительного процесса, своевременной диагностики осложнений заболевания, позволяет объективизировать эффективность проводимой терапии. Исследование изменений уровня hsTnI представляет дополнительные возможности в оценке тяжести инфекционно-токсического процесса, повреждения миокарда и прогноза у больных ИЭ. Сочетание высоких значений ФНО-альфа, ИЛ-6, hsTnI с низкими показателями VEGF в инфекционно-токсической фазе ИЭ является прогностически неблагоприятным.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования включены в материалы лекций по ИЭ для врачей терапевтов на сертификационных циклах кафедры терапии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Полученные научные данные внедрены в практическую работу терапевтических отделений ГКБ им. С.П. Боткина.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Комплексное динамическое исследование факторов
воспаления (СРБ, ФНОп, ИЛ-6) позволяет выявить инфекционно
воспалительный процесс, оценить выраженность активности на различных этапах ИЭ, своевременно диагностировать осложнения, объективизировать эффективность проводимой терапии.
2. Динамическое определение hsTnI представляет дополнительные возможности в оценке тяжести инфекционно-токсического процесса, повреждения миокарда и прогноза при ИЭ.
3. Степень повреждения миокарда у больных ИЭ в значительной мере обусловлена активностью воспалительного процесса. Сочетание высоких значений ФНО-альфа, ИЛ-6, hsTnI с низкими показателями VEGF в инфекционно-токсической фазе ИЭ является прогностически неблагоприятным.
Апробация работы. Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры терапии ИПО ГБОУ ВПО « Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России и кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Материалы исследования доложены и обсуждены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), XIX Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2014).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в стране и за рубежом, 6 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста; состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 221 источник, в том числе 37 на русском и 184 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 46 рисунками и выпиской из истории болезни.
Еще по теме ВВЕДЕНИЕ.:
- ВВЕДЕНИЕ И УДАЛЕНИЕ ВМС.
- Введение
- Введение
- Основные методы введения пчелиного яда.
- ВВЕДЕНИЕ
- Введение
- ВВЕДЕНИЕ
- Введение.
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- Введение.
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ