ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) характеризуется научной общественностью как «неинфекционная пандемия XXI века», являющаяся одной из главных причин смертности и инвалидизации населения [Шальнова С.А.

Популяционная встречаемость метаболических нарушений среди субъектов с гипертонической болезнью превышает таковую среди лиц, характеризующихся нормальными цифрами артериального давления [King D.E., 2006]. Присутствие метаболических факторов риска у гипертензивных пациентов ассоциировано с увеличением общей и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности [ESH/EAC, 2013]. С точки зрения восприятия артериальной гипертензии как несомненного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии, существенный интерес представляет изучение влияния сопутствующей патологии печени, как важнейшего участника формирования метаболического гомеостаза, особенностей нейрорегуляторного и провоспалительного статуса, вносящих весомый вклад в формирование гипертензивного синдрома.

Среди хронических заболеваний печени, сопровождающихся разнообразными нарушениями метаболического статуса, ассоциированных с

кардиоваскулярной заболеваемостью, следует выделить неалкогольную жировую болезнь печени, включающую стеатоз и стеатогепатит [Torres D.M.

Воспалительные изменения гепатоцитов, обусловленные хронической патологией печени, в том числе вирусного генеза, могут оказывать влияние

на течение атеросклероз-ассоциированных заболеваний [Mawatari S. et al., 2011]. Вирусная патология печени имеет достаточно широкую распространенность.

Степень разработанности темы исследования

Достоверно известно, что неалкогольныйстеатогепатит (НАСГ) служит частым спутником компонентов МС, включая эссенциальную гипертензию [Watanabe S. et al., 2008; Kotchen T.A. et al., 2010]. Установлен полифакторный генез становления и прогрессирования гипертензивного синдрома у лиц с НАСГ, вместе с тем первопричина каскада метаболических нарушений до настоящего времени не вполне ясна. В числе важнейших факторов патогенеза, так называемого, метаболического варианта гипертензии, частым спутником которого служит неалкогольная жировая болезнь печени, определены гиперактивность симпато-адреналовой и ренин- ангиотензин-альдостероновой систем, инсулинорезистентность,

оксидативный стресс, системный воспалительный процесс, эндотелиальная дисфункция, менопауза [Баранова Е.И. и соавт., 2005; Драпкина О.М. и соавт.. 2007; Colmenero J. et al., 2009; Peeters A., 2001; Whaley-Connell A.

В течение последнего десятилетия активно изучается проблема инсулинорезистентности и асимптомного системного воспаления у больных с неалкогольной жировой болезнью печени [Гриневич В.Б. и соавт., 2006; Harrison S.A. et al., 2003; Abdelmalek M.F. et al., 2009; Haukeland J.W. et al., 2009], разрабатывается стратегия лечения таких пациентов с учетом современных представлений о патогенезе заболевания [Lavine J.E. et al., 2011; Musso G. et al., 2012; Schauer P.R. et al., 2012].Не вполне изученным остаётся вопрос о вкладе местных (на уровне гепатоцитов) процессов, присущих неалкогольному стеатогепатиту (изменение чувствительности к инсулину, повышение активности локальной ренин-ангиотензиновой системы, воспаление, фиброз), в общую систему нейрогуморальной регуляции кровообращения и гемодинамику.

Данные некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что проблема повышенного кровяного давления является более актуальной для лиц, инфицированных вирусом гепатита С, нежели для популяции в целом [Younossi Z.M. et al., 2013]. Имеются вполне обоснованные указания на прогностическое значение HCV-инфекции применительно к риску развития мозговых инсультов, ассоциированных с системной гипертензией [Liao C.C. et al., 2012].

В немногочисленных литературных источниках, посвященных данной проблеме, показана актуальность универсальных механизмов потенцирования эссенциальной гипертензии у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С [Белобородова Н.В. и соавт., 2006; Драпкина О.М., 2011; Corey K.E. и соавт, 2009; Kukla M. et al., 2011]. Существенное значение имеют работы, в которых изучен вклад иммунно-воспалительных изменений и обусловленного ВГС структурно-функционального ремоделирования

сосудистой стенки в формирование особенностей гипертензивного синдрома при этой инфекционной патологии [Климов А.Н., 1999; Нагорнев В.А. и соавт., 2001; Насонов Е.А., 2002; Mawatari S. et al., 2011; Adinolfi L.E. et al., 2012]. Предполагаемое наличие патогенетической связи вируса гепатита С и кардиометаболических расстройств представляет собой перспективное научно-практическое направление современной медицины в связи с его прогностической значимостью. Явно недостаточно освещена сравнительная характеристика кардиоваскулярного и метаболического статуса у гипертензивных лиц с неалкогольным и вирусным хроническим воспалительным поражением печени. Недостаточно освященными остаются степень и характер участия ВГС в формировании особенностей гемодинамики и гипертензивного поражения органов-мишеней, кардиоваскулярного прогноза в целом. Нуждаются в совершенствовании представления о формировании гипертензивного фенотипа у больных с неалкогольным стеатогепатитом, хроническим вирусным гепатитом С. До настоящего времени отчётливо не сформулирована стратегия фармакотерапии эссенциальной гипертензии у пациентов с хронической патологией печени различного генеза.

Итак, накопленные к настоящему времени сведения позволяют рассматривать гипертоническую болезнь в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом или хроническим вирусным гепатитом С как серьезную междисциплинарную проблему, требующую дальнейшего пристального изучения на индивидуальном и популяционном уровнях. Наличие указанной хронической коморбидной патологии предопределяет взаимообусловленность и взаимозависимость патогенеза формирования и закрепления гипертензионного синдрома в совокупности с метаболическими и кардиоваскулярными факторами риска. Вышеприведенные доводы послужили основанием для выполнения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования

Осуществить комплексную оценку состояния сердечно-сосудистой системы и расстройств метаболизма у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные показатели метаболического статуса и гормонально-регуляторной активности жировой ткани у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.

2. Исследовать состояние системной и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.

3. Дать лабораторно-инструментальную и морфологическую характеристику состояния печени у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.

4. Установить значимость этиопатогенетических механизмов поражения печени в формировании гипертензивного синдрома с применением линейной классификационной функции в структуре дискриминантного анализа.

5. Определить на основе проведенных исследований факторы, в наибольшей степени формирующие гипертензивный фенотип пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.

Научная новизна исследования и его результатов

Впервые проведен системный сравнительный анализ факторов, характеризующих особенности метаболического и кардиоваскулярного статуса у лиц с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом, значительно расширивший существующие представления о механизмах формирования гипертензивного синдрома на фоне хронической неалкогольной патологии печени. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования дана характеристика состояния сердечно- сосудистой системы, липидного, углеводного обменов, маркеров воспаления, гормонально-регуляторной активности жировой ткани у лиц с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом. У больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С впервые установлены особенности суточного профиля кровяного давления и показателей внутрисердечной гемодинамики. С помощью построения дискриминантной модели и факторного анализа дана оценка клинико-лабораторно- инструментальных показателей, определяющих гипертензивный фенотип пациентов с артериальной гипертензией, имеющих изученную хроническую патологию печени, а также установлены важные регуляторные и гемодинамические предикторы формирования гипертензивного синдрома при наличии сопутствующего хронического вирусного гепатита С или неалкогольного стеатогепатита.

Теоретическая значимость исследования

Выявленные клинико-анамнестические, лабораторные и инструментальные особенности состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитомпозволяют систематизировать существующие представления о патогенезе гипертонической болезни, протекающей в условиях указанной

коморбидной внутренней патологии. Полученные в данном исследовании результаты способствуют патогенетическому обоснованию антигипертензивной стратегии лечения пациентов с данной коморбидной патологией.

Установлено, что пациенты, страдающие артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом характеризуются наличием специфических особенностей суточного профиля артериального давления, а также структурно- функционального состояния миокарда, отличающихся от таковых у лиц с артериальной гипертензией, протекающей без клинически значимой сопутствующей патологии. В работе показано, что принадлежность пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хронической патологией печени к различным группам в зависимости от генеза повреждения гепатоцитов предопределяет наличие патогенетически важных особенностей метаболического статуса, провоспалительных изменений, нарушений гормонально-регуляторной активности жировой такни. В работе обосновано суждение о том, что характер сопутствующей патологии печени у лиц с артериальной гипертензией может определять подверженность риску развития сердечно-сосудистых событий. Доказано, что сочетание артериальной гипертензии и неалкогольногостеатогепатита сопровождается выявлением более выраженных клинических проявлений, кардиоваскулярных, метаболических и регуляторных нарушений, определяющих их прогностическую значимость у данной категории пациентов.

Подтверждена возможность применения классификационных дискриминантных функций с использованием величин определенных показателей суточного мониторирования артериального давления, эхокардиографии, углеводного, липидного обменов, маркеров воспалительной активности, гепатоцитолиза, гормонально-регуляторной функции жировой ткани у лиц с артериальной гипертензией,

способствующая пониманию взаимосвязи патологических изменений в печени и особенностей гипертензивного синдрома при наличии у больных сочетанного хронического вирусного гепатита С и неалкогольного стеатогепатита.

Практическая значимость и реализация результатов исследования

Установленные особенности системной и внутрисердечной гемодинамики, метаболического статуса у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом позволяют дифференцированно подойти к оценке общего и кардиоваскулярного прогноза. Использование полученных данных может существенно повлиять на выбор эффективной и безопасной лечебной стратегии в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Продемонстрирована целесообразность осуществления клинического профилирования пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С на предмет выявления наиболее значимых элементов патогенеза и фенотипа артериальной гипертензии посредством выполнения дискриминантного и факторного анализов совокупности признаков, характеризующих цитолитический синдром, состояние липидно-холестеринового обмена, инсулинорезистентность, системное воспаление, гормонально-регуляторную активность жировой ткани, суточный профиль артериального давления, структурно- функциональное состояние левых отделов сердца, в интересах оптимизации комплексной патогенетической терапии коморбидной патологии.

Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу 1 клиники терапии (усовершенствования врачей) имени Н.С. Молчанова, клиник госпитальной терапии и инфекционных болезней, а также используются в учебном процессе 1 кафедры терапии усовершенствования врачей, кафедр госпитальной терапии и инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М.

Кирова при прочтении лекций и проведении семинарских занятий на темы “Артериальные гипертензии”, “Метаболический синдром”, “Неалкогольные заболевания печени”, “Хронический вирусный гепатит С” с клиническими ординаторами, интернами и слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

Методология и методы исследования

Работа выполнена по результатам исследований, проведенных на базе 1 клиники терапии (усовершенствования врачей), клиник госпитальной терапии, инфекционных болезней, 1 клиники хирургии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова в период с 2007 по 2013 годы.

В соответствии с дизайном исследования, на основе анализа архивной медицинской документации и данных текущего наблюдения за больными, находящимися на стационарном обследовании, были отобраны 380 пациентов с гипертонической болезнью II-III стадии (эссенциальной гипертензией) в возрасте от 35 до 85 лет, распределённые на три группы, сопоставимые по полу и возрасту. Первую группу составил 151 пациент с хроническим вирусным гепатитом С (анти-HCV+, РНК HCV+) с преимущественно слабовыраженной активностью, слабым/умеренным фиброзом. Во вторую группу вошли 129 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в основном низкой активности со слабым или умеренным фиброзом. В группу сравнения (третью группу) включили 100 пациентов эссенциальной гипертензией без клинически значимой сопутствующей патологии.

По результатам общеклинического обследования определяли критерии включения и исключения пациентов из исследования, осуществляли оценку длительности заболевания у них, проводимого лечения и его эффективности, анамнестических указаний на наличие кардиоваскулярных заболеваний и осложнений, сахарного диабета, асимптомного поражения органов-мишеней, изучали особенности антропометрических данных, анализировали

принадлежность к категории метаболического синдрома, изучали особенности клинической картины заболевания.

Комплексное обследование включало: общеклинические анализы крови, мочи, качественный анализ на микроальбуминурию, биохимические исследования, вирусологические, иммуногистохимические, патоморфологические, иммунологические исследования, ультразвуковые исследования сердца, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, пункционную биопсию печени, суточное мониторирование артериального давления.

В соответствии с целью и задачами исследования программа работы с пациентами и архивным материалом в целом по обследованному контингенту включала:

· оценку клинико-анамнестических особенностей с учетом указаний на наследственную предрасположенность по изучаемым заболеваниям, вредные привычки, сопутствующую патологию, предшествующую базовую терапию заболеваний; анамнестических указаний на наличие кардиоваскулярных заболеваний и осложнений, сахарного диабета, асимптомного поражения органов-мишеней, принадлежности к категории метаболического синдрома;

· определение величин показателей общеклинических и биохимических анализов крови, включавших содержание в сыворотке общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности, общего белка, альбуминов, глобулинов, активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма- глутамил-транспептидазы, уровня глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1с), иммунореактивного инсулина с расчётом индекса инсулинорезистентности НОМА, креатинина с расчётом скорости клубочковой фильтрации, мочевины, мочевой кислоты, калия, фибриногена, протромбинового индекса, амилазы сыворотки

крови, титра тимоловой пробы, содержания белковых фракций методом электрофореза;

· оценку уровня сывороточного содержания С-реактивного белка, сиаловых кислот и адипокинов: адипонектина, резистина, лептина; качественный тест на микроальбуминурию;

· оценку прогностического риска развития фиброза печени по шкалам NAFLD fibrosis score и BARD score (у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом);

· суточноемониторирование артериального давления;

· трансторакальноеэхокардиографическое исследование с оценкой систолической и диастолической функции левого желудочка, определением массы миокарда левого желудочка, характера его ремоделирования;

· ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

· вирусологические, иммунологические исследования крови на маркеры вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа, выявление и количественную оценку в крови РНК HCV методом полимеразной цепной реакции, генотипирование вируса гепатита С (у пациентов с вирусным гепатитом С).

· пункционную биопсию печени с оценкой индекса гистологической активности и стадии патологического процесса по стандартизированной системе «METAVIR» (у лиц с пациентов с вирусным гепатитом С), а также степени крупнокапельного стеатоза, воспалительного процесса, баллонной дистрофии гепатоцитов, стадии фиброза (у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом).

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли при помощи методов описательной и вариационной статистики с применением пакета прикладных программ Statistica 7.0 для Windows. Из методов

многомерного статистического анализа использовали дискриминантный анализ с построением линейных классификационных функций для дифференцированной оценки патогенетической взаимосвязи заболевания печени с системной гипертензией, а также факторный анализ с выявлением внутренних закономерностей, определяющих особенности формирования фенотипа артериальной гипертензии у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболические нарушения играют важную патогенетическую и прогностическую роль в формировании системной артериальной гипертензии и её последствий у лиц с хронической патологией печени различного происхождения. Больные неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С характеризуются неодинаковой степенью расстройств основных видов обмена веществ, нейроэндокринного регуляторного и провоспалительного статуса, а также встречаемости метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, ассоциированных с атеросклерозом кардиоваскулярных заболеваний и осложнений.

2. Лица с неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с больными хроническим вирусным гепатитом С и пациентами без клинически значимой сопутствующей патологии обладают худшими в прогностическом отношении отклонениями параметров суточного мониторирования артериального давления и морфофункционального состояния миокарда.

3. При условно сопоставимой степени активности воспалительного процесса и выраженности фиброзных изменений в ткани печени, у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С наблюдаются определённые различия, характеризующие метаболические нарушения.

4. Определение роли неалкогольного стеатогепатита и хронического вирусного гепатита С в формировании гипертензивного синдрома возможно

посредством применения дискриминантного анализа с учетом характерных лабораторно-инструментальных показателей. В этой связи, важное значение имеет соотношение данных параметров, при условной сопоставимости которых, их дисперсионный вклад в формирование гипертензивного фенотипа у больных неалкогольным стеатогепатитом значительно превосходит таковой у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, формированием основных групп и группы сравнения, строгим соблюдением при этом критериев включения и исключения из исследования, использованием адекватных методов исследования по стандартным методикам, применением современных методов обработки информации и статистического анализа. В настоящей работе выполнены сравнения собственных результатов и данных доступной литературы, по некоторым из которых установлено совпадение. На основании системного анализа полученных результатов сформулированы аргументированные положения, выводы и практические рекомендации диссертации.

Основные материалы и положения диссертации доложены на Межрегиональной научно-практической конференции “Эндокринология Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 2011 г.), Всероссийском конгрессе терапевтов к 180-летию С.П. Боткина «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (Санкт- Петербург, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Столетие инфильтрационной теории атеросклероза академика Н.Н. Аничкова» (Санкт-Петербург, 2013 г), Третьей Санкт-Петербургской школе по диагностике и лечению атеросклероза (Санкт-Петербург, 2013 г.), Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыгина (Санкт-Петербург, 2013 г.), Международной научно-практической конференции по военной медицине (Санкт-Петербург, 2013 г), заседании Санкт-Петербургского научного

общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2014 г.). По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 17 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук.

Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2014 г. на совместном заседании 1 кафедры терапии (усовершенствования врачей), 2 кафедры терапии (усовершенствования врачей), кафедр госпитальной терапии и инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова при участии 8 докторов и 18 кандидатов медицинских наук по специальностям «внутренние болезни», «инфекционные болезни».

Структура и объем диссертации

Материалы исследования изложены на 275 страницах машинописного текста, иллюстрированы 40 таблицами и 13 рисунками. Диссертация состоит из введения, семи глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, четырех глав собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 541 источник (107 русскоязычных и 434 зарубежных).