Хроническая болезнь почек и поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии
АГ тесно связана с прогрессирующим поражением органов-мишеней: сердце, мозг, сосуды, почки. В последние годы значительное число исследований было посвящено оценке поражения почек у пациентов с АГ [19].
Рост числа больных с хронической болезнью почек в мире в настоящее время рядом авторов расценивается как пандемия. По данным крупных популяционных регистров, распространенность ХБП составляет в общей популяции не менее 10 %, достигая 20 % у отдельных категорий лиц (пожилые, пациенты с сахарным диабетом II типа) [35].
Снижение СКФ и наличие микроальбуминурии ассоциируется с высокой сердечно-сосудистой летальностью вне зависимости от других факторов и сопутствующих заболеваний, как в общей популяции, так и у больных с установленной сердечно-сосудистой патологией [39] и рассматривается как общепопуляционные маркеры неблагоприятного прогноза [15, 68].
Под термином «хроническая болезнь почек» стоит понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза. Среди маркеров повреждения почек отмечаются такие показатели, как альбуминурия, стойкие изменения в осадке мочи, результаты данных визуализирующих методов исследования, снижение скорости клубочковой фильтрации, а также результаты прижизненного морфологи
ческого исследования нефробиопсий. Термин ХБП появился в 2002 году, когда официально был опубликован новый раздел Рекомендаций DOQI (Dialysis OutcomeQuality Initiative) [148], названный Рекомендациями по хроническим болезням почек [16, 42]. Появление этого термина стало необходимым, так как в нефрологии сложилась ситуация, когда, по сути, развившееся последствие какой- либо патологии почек стало играть роль основного заболевания и потребовало соответствующих лечебных мероприятий.
Современные международные рекомендации предлагают классифицировать ХБП с учетом категории СКФ и уровня альбуминурии, поскольку СКФ и определение экскреции альбумина с мочой имеют важное диагностическое и прогностическое значение.
Рекомендации предполагают разделение 3 стадии ХБП по уровню СКФ на стадии 3а и 3б, поскольку почечный и сердечно-сосудистый прогнозы не одинаковы в группах лиц с ХБП 3 стадии с СКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 и от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2. Если в подгруппе лиц с СКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 весьма высоки сердечно-сосудистые риски при умеренных темпах прогрессирования ХБП, то у пациентов с уровнем СКФ в пределах от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 риск развития ТПН оказывается выше, чем риск летальных сердечно-сосудистых осложнений [19, 35, 148].Основанием для введения классификации хронической болезни почек по уровню альбуминурии послужили убедительные данные о том, что риски общей и сердечно-сосудистой смертности, развития терминальной хронической почечной недостаточности, острого повреждения почек и прогрессирования ХБП существенно отличаются в зависимости от уровня экскреции альбумина с мочой в любом диапазоне СКФ. Анализ имеющихся данных о взаимосвязях между рСКФ, альбуминурией и исходами ХБП в общей популяции, среди пациентов высокого риска и с диагностированной ХБП (всего более миллиона человек) подтвердил ассоциацию низкого уровня СКФ и повышенной мочевой экскреции альбумина с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности, которая не зависела от основных сердечно-сосудистых факторов риска и возраста. Таким образом, расчет СКФ
и определение экскреции альбумина с мочой имеют самостоятельное диагностическое и прогностическое значение.
В настоящее время в научных публикациях активно обсуждается тема механизма развития и прогрессирования ХБП. Вместе с широко распространенной теорией В.М. Brenner [98] о первостепенной роли в прогрессировании ХБП уменьшения массы действующих нефронов, а также «гипоксической теории» L.C. Fine, в последнее десятилетие стал рассматриваться вопрос о первостепенной роли изменений тубулоинтерстициальной зоны в развитии и прогрессировании ХБП и возникновении терминальной ее стадии. Роль канальцевого эпителия в формировании тубулоинтерстициальных изменений обусловлена несколькими механизмами.
С одной стороны, цитокины, продуцируемые клетками, инфильтрирующими почечные клубочки, способны проникать в тубулоинтерстициальное пространство и активировать синтез тубулярными клетками хемокинов, вызывающих, в свою очередь, клеточную воспалительную реакцию в интерстиции [16, 21]. С другой стороны, повышенная продукция цитокинов, секретируемых эпителиальными клетками, непосредственно способствует повреждению клубочков [9, 16]. Кроме того, эпителиальные клетки не только опосредуют интерстициальное воспаление, но также стимулируют секрецию интерстициальными фибробластами таких цитокинов, как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF-2) и трансформирующий фактор роста (ТФР β1). Кроме того, канальцевые эпителиальные клетки принимают участие в синтезе экстрацеллюлярного матрикса как напрямую, так и в результате эпителиально-мезенхимальной трансформации [16, 91, 106].В настоящее время эпителиально-мезенхимальная трансформация является новым аспектом реакции почек на повреждение и демонстрирует способность гломерулярных и канальцевых клеток к фенотипическим изменениям в процессе ремоделирования. Эпителий почечных канальцев имеет мезенхимальное происхождение, поэтому он может иметь некоторые общие фенотипические характеристики с фибробластами. Видимо, что при определенных обстоятельствах фенотипическое сходство канальцевых эпителиоцитов с фибробластами может усили
ваться, в связи, с чем они начинают экспрессировать ряд экстрацеллюлярных матриксных белков, в т. ч. проколлагены типа I и III, а также фибронектин и ламинин. По мнению ряда авторов, нельзя исключать также и возможность наличия на территории почечного тубулоинтерстиция определенного количества недифференцированных мезенхимальных клеток, которые могут активироваться и непосредственно модулировать фиброгенез [26, 91, 212].
Ряд исследователей считает, что эпителиально-мезенхимальная трансформация стимулирована группой биологически активных веществ, которые продуцируют активированные эпителиоциты [16, 156].
Такими веществами являются ТФР β1, эпителиальный фактор роста, интерлейкин-1, ангиотензин II, матриксная металлопротеиназа-2 [16, 28]. К примеру, ангиотензин II вызывает фенотипические изменения фибробластов, превращая их в миофибробласты (гладкомышечные актин-позитивные клетки). Пролиферирующие активизированные фибробласты могут занимать перигломерулярные и перитубулярные пространства, способствуя отложению матрикса в тубулоинтерстициальной зоне. Видимо, присутствие миофибробластов в интерстиции тесно коррелирует с распространенностью тубулоинтерстициального склероза и прогнозом состояния функций почек при различных повреждениях [16, 69]. Процесс ЭМТ формально делят на 4 составляющих, включающих потерю адгезивных свойств, экспрессию de novoальфа-актина гладкомышечными клетками, деструкцию базальной мембраны канальцев и растущую клеточную трансформацию из эпителиального в мезенхимальный фенотип [16, 122, 141].Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего ССЗ, что вполне соответствует утвердившейся концепции кардиоренальных взаимоотношений. В последние годы обосновано и введено надназологическое понятие «хроническая болезнь почек» [18, 19, 20, 34]. Классификация ХБП основана на СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, и наличии повреждения почек. Расчет СКФ по формуле MDRD рекомендуется в качестве классифицирующего показателя функционального состояния почек, т.к.
• формула MDRD наиболее надежно позволяет оценить СКФ у взрослых;
• для расчета СКФ этим методом используются легко доступные параметры (элементарные демографические данные и Кр сыворотки);
• показатель может быть рассчитан автоматически и представлен в лабораторном отчете.
СКФ может измеряться с применением эндогенных (инулин) и экзогенных маркеров фильтрации, рассчитываться по клиренсу эндогенных маркеров фильтрации (Кр) или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных маркеров (Кр, цистатин С).
Определение клиренса эндогенных и экзогенных маркеров фильтрации
Золотым стандартом измерения СКФ является клиренс инулина, присутствующий в стабильной концентрации в плазме. Инулин физиологически инертен, свободно фильтруется в клубочках, не секретируется, не реабсорбируется, не синтезируется, не метаболизируется в почках. Определение клиренса инулина, также как и клиренса экзогенных радиоактивных меток (1251-иоталамата и 99mTc- DTPA) сопряжено с высокой стоимостью и труднодоступно в рутинной практике. Кроме этого разработан ряд альтернативных методов оценки СКФ.
Измерение 24-часового клиренс-креатинина (ККр) (проба Реберга-Тареева) требует сбора мочи за определенный промежуток времени, что часто сопровождается ошибками и обременительно для пациента. Этот метод оценки СКФ не имеет преимуществ перед расчетом по формуле. Исключением является определение СКФ у лиц с необычной диетой или отклонениями в мышечной массе, так как эти факторы не были приняты во внимание во время разработки формул. Использование Кр сыворотки для оценки СКФ предполагает стабильное состояние пациента, поэтому результаты будут ненадежными, если уровень СКФ быстро меняется — при острой почечной недостаточности (ОПН), если мышечная масса необычно
велика или мала, или если потребление креатина с пищей необычно велико или мало.
Таким образом, проба Реберга — Тареева может дать лучшую оценку СКФ, чем расчетные методы в следующих клинических ситуациях:
• Беременность
• Крайние значения возраста и размеров тела
• Тяжелая белково-энергетическая недостаточность
• Заболевания скелетных мышц
• Параплегия и тетраплегия
• Вегетарианская диета
• Быстро меняющаяся функция почек
• Перед назначением нефротоксичных препаратов
Расчетные методы оценки СКФ и ККр
Формулы для расчета СКФ учитывают различные влияния на продукцию Кр, просты в применении, валидированы: их значения достаточно точно совпадают со значениями эталонных методов оценки СКФ. У взрослых наиболее широко используются формула Кокрофта — Гаулта (Cockroft — Gault) [54] и формула, полученная в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) [103].
Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании определения почечного клиренса 1251-иоталамата у большой группы пациентов как белой, так и негроидной рас, с широким диапазоном заболевания почек. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела.
Существуют полная и сокращенная формулы MDRD. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле наряду с сывороточным Кр требуется еще ряд биохимических показателей. Для использования сокращенной формулы MDRD нужны только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень Кр сыворотки. Результаты, полученные при применении обеих формул, сопоставимы.
Формула MDRD валидирована (т.е. СКФ, полученная с ее помощью, соответствует «золотому стандарту» — значению почечного клиренса 125I- иоталамата) и может быть использована у пациентов среднего возраста с ХБП (средняя СКФ — 40 мл/мин/1,73 м2). Формулу не следует использовать у детей (< 18 лет), беременных, пожилых (> 70 лет) и ряда этнических групп, а также у людей с нормальной функцией почек. Недостаточная точность расчета СКФ у пациентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек — основной недостаток формулы MDRD. При скрининге использование формулы MDRD завышает количество пациентов с ХБП. Обращает внимание, что у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), СКФ < 60 мл/ мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле MDRD, является независимым ФР летального исхода.
Формула Кокрофта — Гаулта была разработана для оценки ККр, а не для СКФ. ККр всегда выше СКФ; следовательно, формулы, оценивающие ККр, могут недооценивать истинное состояние СКФ [34, 163, 176]. В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта — Гаулта, она завышала СКФ на 23 %, а также формула Кокрофта — Гаулта завышала ККр при уровне СКФ < 60 мл/мин.
Таким образом, обе формулы позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне Кр. Общим недостатком приведенных формул является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ.
Еще в 1999 г. Всемирная Организация Здравоохранения определила микроальбуминурию в качестве одного из компонентов метаболического синдрома, что отражало существенный вклад этого фактора риска в кардиоваскулярную заболеваемость и смертность у больных сахарным диабетом (СД). В соответствии с этим изменилось и определение метаболического синдрома. Однако вскоре стало ясно, что микроальбуминурия встречается не только при диабетической нефропатии, она является чувствительным и ранним предиктором кардиоваскулярного риска в целом у пациентов с артериальной гипертензией вне зависимости от наличия сахарного диабета или прежде существующей патологии почек.
Микроальбуминурией (МАУ) сегодня принято считать уровень экскреции альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут. (или от 20 до 200 мкг/мин). В странах Европы для определения потерь белка с мочой также нередко используют величину отношения альбумин/креатинин в моче — на микроальбуминурию указывают цифры 2,5-30 мг/ммоль у мужчин и 3,5-30 мг/ммоль у женщин (нижний предел этого отношения у женщин отличается в связи с более низким уровнем экскреции креатинина) [25, 71, 111, 217]. Тем не менее, существуют свидетельства тому, что даже еще более низкие уровни экскреции альбумина с мочой также указывают на повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиоваскулярной смерти (по данным исследования Copenhagen City Heart-3) [113].
Известно, что АГ является весьма распространенным заболеванием. Согласно отчету American Heart Association за 2008 г. [146] у каждого третьего взрослого человека отмечается повышенное АД. При этом приблизительно у 3040 % всех больных АГ наблюдается микроальбуминурия, вероятность наличия которой определяется длительностью и степенью тяжести гипертензии (Bramlage P. et al., 2007). Имеются данные, указывающие на еще большую распространенность микроальбуминурии у больных АГ (до 72 %); вероятнее всего, это зависит от продолжительности и тяжести АГ, а также наличия сопутствующих заболеваний и других факторов риска [161, 168, 217]. Особенно высок риск поражения почек при плохом контроле АД (например, при АГ, резистентной к лечению, или вследствие других причин). Об этом свидетельствует недавно завершившееся масштабное международное исследование i-SEARCH (2007), в котором приняли участие около 22 тыс. больных из 1750 центров. По результатам исследования МАУ была выявлена у большинства пациентов с АГ — от 53 до 71 %, самые же высокие уровни экскреции белка с мочой регистрировались при неконтролируемой АГ.
Кроме того, микроальбуминурия ассоциирована с рядом дополнительных факторов риска — ожирением (особенно по центральному типу), курением, синдромом инсулинорезистентности, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), дисфункцией ЛЖ, повышенным уровнем С-реактивного протеина, дислипидемией.
Из немодифицируемых факторов риска микроальбуминурии следует назвать мужской пол и пожилой возраст.
При сочетании различных факторов риска, особенно на фоне АГ и/или СД, вероятность нарушения функции почек возрастает еще больше. Так, в исследовании P. Valensi et al. (1996) [90, 159] изучалась распространенность микроальбуминурии у больных, страдающих ожирением (при отсутствии СД и патологии почек). Оказалось, что уровень суточной экскреции альбумина у таких пациентов в среднем был гораздо выше, чем у лиц с нормальной массой тела. И если у больных с ожирением микроальбуминурия встречалась в 12,1 % случаев, то при сочетании ожирения с АГ ее распространенность возрастала до 19,2 %.
Данные литературы о частоте обнаружения МАУ среди больных АГ без СД немногочисленны и противоречивы. Распространенность МАУ у таких больных варьирует в довольно широких пределах: 3-72 %, в зависимости от степени повышения АД и наличия сопутствующих заболеваний [92, 140].
Ряд авторов отмечает, что среди нелеченных больных с мягкой и умеренной АГ распространенность МАУ варьирует от 15 до 40 %, составляя в среднем около 25 %. Частота обнаружения МАУ выше у больных с впервые выявленной АГ и при неадекватной гипотензивной терапии. Основной механизм, определяющий повреждение почек при АГ, — это перегрузка давлением, от величины которого зависит почечная микроциркуляция. В норме, при неповрежденных ауторегуляторных механизмах, величина почечного кровотока изменяется незначительно при весьма выраженных колебаниях среднего АД (от 80 до 160 мм рт.ст.). Увеличение АД в пределах этого интервала приводит к вазоконстрикции приносящих клубочковых артериол, поддерживая постоянство почечного кровотока и клубочкового капиллярного давления. Когда среднее АД превышает 160 мм рт.ст. или когда ауторегуляторные механизмы повреждены, соотношение между уровнем АД и капиллярным давлением в клубочках приобретает линейный характер. Это означает, что при любом повышении АД выше оптимального происходит увеличение клубочкового капиллярного давления. Повышение нагрузки давлением на сосуды почек приводит к механическому повреждению клубочковых капилляров
и мезангиальных клеток, что активирует репаративные процессы, опосредованные ангиотензином II и цитокинами. Повторные повреждения и восстановления со временем приводят к гломерулосклерозу.
О значительно более низкой частоте МАУ у больных гипертонической болезнью сообщают такие исследователи, как R. Pontremoli et al. (1998) [145, 165], обследовавшие преимущественно больных среднего возраста и выявившие МАУ у 6,7 % из 787 больных гипертонической болезнью (ГБ), причем у мужчин и женщин распространенность МАУ была практически одинаковой (6,4 и 7,1 % соответственно).
Выявлена значимая корреляция МАУ с систолическим артериальным давлением (САД), в том числе c его уровнем, вариабельностью, а также с суточным индексом и индексом времени ночного САД. Более высокий уровень МАУ обнаружен у больных АГ, отнесенных к категориям «night-peaker» и «non-dipper», как по уровню систолического артериального давления (САД), так и по уровню диастолического артериального давления (ДАД). Рост кардиоваскулярных рисков начинается с уровня МАУ более 4,8 мкг/мин. Исследование HOPE демонстрирует, что повышение соотношения альбумин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/ммоль выше нормы увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 5,9 %. Поэтому на сегодняшний день предложена градация на оптимальную МАУ (менее 10 мг/сут.), нормомикроальбуминурию (10-20 мг/сут.) и нормально повышенную МАУ (20-30 мг/сут.). Судя по всему, идеальным является минимальный уровень альбуминурии или ее отсутствие [7, 24].
В субисследовании LIFE [167] было показано, что повышенная экскреция белка с мочой четко ассоциирована с гипертрофией ЛЖ, причем независимо от возраста, пола, расы, уровня АД, наличия сахарного диабета, приверженности к курению, содержания креатинина в сыворотке крови.
В качестве альтернативного маркера функционального состояния почек и сердечно-сосудистого риска в последние годы рассматривается цистатин С — белок с низкой молекулярной массой, ингибитор протеаз.
Цистатин С характеризуется свободной клубочковой фильтрацией, не подвергается канальцевой секреции. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С [107, 119]. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и Кр в оценке функции почек. Опубликованы данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ [63]. У больных пожилого возраста цистатин С оказался лучшим предиктором развития сердечной недостаточности по сравнению с уровнем Кр. Однако образование цистатина С не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию циста- тина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка, терапия стероидами, ревматоидный артрит. Из этого следует, что в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определения цистатина С для оценки СКФ [55, 107].
1.3
Еще по теме Хроническая болезнь почек и поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии:
- Артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек, особенности гормонального статуса
- ПОХИЛЬЧЕНКО МАРИЯ ВИКТОРОВНА. ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2015, 2015
- 1.5 Поражение сердечно-сосудистой системы и центральная гемодинамика у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией
- 1.2.2.Эссенциальная артериальная гипертензия и хронические заболевания печени
- Изменения параметров микроциркуляции при артериальной гипертензии
- ЧАСТОТА СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАСОНОГРАФИИ
- Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии.
- ТАБАКОКУРЕНИЕ КАК КОМОРБИДНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В АРКТИЧЕСКОМ РЕГИОНЕ
- ПОЛИМОФРНЫЕ ЛОКУСЫ ГЕНОВ РЕДОКС-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ KEAP1-NRF2 И ИХ ГЕНОВ-МИШЕНЕЙ АССОЦИИРОВАНЫ С ФОРМИРОВАНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
- Эпидемиология артериальной гипертензии с сопутствующими хроническими диффузными заболеваниями печени в Дагестане
- Скорость распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска
- Оценка факторов, характеризующих сочетание артериальной гипертензии и хронической патологии печени (дискриминантный анализ)
- 1. Особенности клинической картины хронической ишемической болезни сердца при ее сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ретроспективное исследование)
- Функция эндотелия при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска
- СПОСОБЫ ОЦЕНКИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
- Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ В РЕСПУБЛИКЕ ДАГЕСТАН