<<
>>

Хроническая болезнь почек и поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии

АГ тесно связана с прогрессирующим поражением органов-мишеней: сердце, мозг, сосуды, почки. В последние годы значительное число исследований было посвящено оценке поражения почек у пациентов с АГ [19].

Рост числа больных с хронической болезнью почек в мире в настоящее время рядом авторов расценивается как пандемия. По данным крупных популя­ционных регистров, распространенность ХБП составляет в общей популяции не менее 10 %, достигая 20 % у отдельных категорий лиц (пожилые, пациенты с са­харным диабетом II типа) [35].

Снижение СКФ и наличие микроальбуминурии ассоциируется с высокой сердечно-сосудистой летальностью вне зависимости от других факторов и сопут­ствующих заболеваний, как в общей популяции, так и у больных с установленной сердечно-сосудистой патологией [39] и рассматривается как общепопуляционные маркеры неблагоприятного прогноза [15, 68].

Под термином «хроническая болезнь почек» стоит понимать наличие лю­бых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза. Среди маркеров повреждения почек отмечаются такие показатели, как альбуминурия, стойкие изменения в осадке мо­чи, результаты данных визуализирующих методов исследования, снижение ско­рости клубочковой фильтрации, а также результаты прижизненного морфологи­

ческого исследования нефробиопсий. Термин ХБП появился в 2002 году, когда официально был опубликован новый раздел Рекомендаций DOQI (Dialysis OutcomeQuality Initiative) [148], названный Рекомендациями по хроническим бо­лезням почек [16, 42]. Появление этого термина стало необходимым, так как в нефрологии сложилась ситуация, когда, по сути, развившееся последствие какой- либо патологии почек стало играть роль основного заболевания и потребовало со­ответствующих лечебных мероприятий.

Современные международные рекомендации предлагают классифициро­вать ХБП с учетом категории СКФ и уровня альбуминурии, поскольку СКФ и оп­ределение экскреции альбумина с мочой имеют важное диагностическое и про­гностическое значение.

Рекомендации предполагают разделение 3 стадии ХБП по уровню СКФ на стадии 3а и 3б, поскольку почечный и сердечно-сосудистый про­гнозы не одинаковы в группах лиц с ХБП 3 стадии с СКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 и от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2. Если в подгруппе лиц с СКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 весьма высоки сердечно-сосудистые риски при умеренных темпах прогрессирования ХБП, то у пациентов с уровнем СКФ в пределах от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 риск развития ТПН оказывается выше, чем риск летальных сердечно-сосудистых осложнений [19, 35, 148].

Основанием для введения классификации хронической болезни почек по уровню альбуминурии послужили убедительные данные о том, что риски общей и сердечно-сосудистой смертности, развития терминальной хронической почечной недостаточности, острого повреждения почек и прогрессирования ХБП сущест­венно отличаются в зависимости от уровня экскреции альбумина с мочой в любом диапазоне СКФ. Анализ имеющихся данных о взаимосвязях между рСКФ, альбу­минурией и исходами ХБП в общей популяции, среди пациентов высокого риска и с диагностированной ХБП (всего более миллиона человек) подтвердил ассоциа­цию низкого уровня СКФ и повышенной мочевой экскреции альбумина с повы­шением общей и сердечно-сосудистой смертности, которая не зависела от основ­ных сердечно-сосудистых факторов риска и возраста. Таким образом, расчет СКФ

и определение экскреции альбумина с мочой имеют самостоятельное диагности­ческое и прогностическое значение.

В настоящее время в научных публикациях активно обсуждается тема ме­ханизма развития и прогрессирования ХБП. Вместе с широко распространенной теорией В.М. Brenner [98] о первостепенной роли в прогрессировании ХБП уменьшения массы действующих нефронов, а также «гипоксической теории» L.C. Fine, в последнее десятилетие стал рассматриваться вопрос о первостепенной роли изменений тубулоинтерстициальной зоны в развитии и прогрессировании ХБП и возникновении терминальной ее стадии. Роль канальцевого эпителия в формировании тубулоинтерстициальных изменений обусловлена несколькими механизмами.

С одной стороны, цитокины, продуцируемые клетками, инфильт­рирующими почечные клубочки, способны проникать в тубулоинтерстициальное пространство и активировать синтез тубулярными клетками хемокинов, вызы­вающих, в свою очередь, клеточную воспалительную реакцию в интерстиции [16, 21]. С другой стороны, повышенная продукция цитокинов, секретируемых эпите­лиальными клетками, непосредственно способствует повреждению клубочков [9, 16]. Кроме того, эпителиальные клетки не только опосредуют интерстициальное воспаление, но также стимулируют секрецию интерстициальными фибробластами таких цитокинов, как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фиб­робластов (FGF-2) и трансформирующий фактор роста (ТФР β1). Кроме того, ка­нальцевые эпителиальные клетки принимают участие в синтезе экстрацеллюляр­ного матрикса как напрямую, так и в результате эпителиально-мезенхимальной трансформации [16, 91, 106].

В настоящее время эпителиально-мезенхимальная трансформация является новым аспектом реакции почек на повреждение и демонстрирует способность гломерулярных и канальцевых клеток к фенотипическим изменениям в процессе ремоделирования. Эпителий почечных канальцев имеет мезенхимальное проис­хождение, поэтому он может иметь некоторые общие фенотипические характери­стики с фибробластами. Видимо, что при определенных обстоятельствах феноти­пическое сходство канальцевых эпителиоцитов с фибробластами может усили­

ваться, в связи, с чем они начинают экспрессировать ряд экстрацеллюлярных матриксных белков, в т. ч. проколлагены типа I и III, а также фибронектин и ла­минин. По мнению ряда авторов, нельзя исключать также и возможность наличия на территории почечного тубулоинтерстиция определенного количества недиф­ференцированных мезенхимальных клеток, которые могут активироваться и не­посредственно модулировать фиброгенез [26, 91, 212].

Ряд исследователей считает, что эпителиально-мезенхимальная трансфор­мация стимулирована группой биологически активных веществ, которые проду­цируют активированные эпителиоциты [16, 156].

Такими веществами являются ТФР β1, эпителиальный фактор роста, интерлейкин-1, ангиотензин II, матриксная металлопротеиназа-2 [16, 28]. К примеру, ангиотензин II вызывает фенотипиче­ские изменения фибробластов, превращая их в миофибробласты (гладкомышеч­ные актин-позитивные клетки). Пролиферирующие активизированные фибробла­сты могут занимать перигломерулярные и перитубулярные пространства, способ­ствуя отложению матрикса в тубулоинтерстициальной зоне. Видимо, присутствие миофибробластов в интерстиции тесно коррелирует с распространенностью тубу­лоинтерстициального склероза и прогнозом состояния функций почек при раз­личных повреждениях [16, 69]. Процесс ЭМТ формально делят на 4 составляю­щих, включающих потерю адгезивных свойств, экспрессию de novoальфа-актина гладкомышечными клетками, деструкцию базальной мембраны канальцев и рас­тущую клеточную трансформацию из эпителиального в мезенхимальный фенотип [16, 122, 141].

Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в ка­честве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции забо­леваний, прежде всего ССЗ, что вполне соответствует утвердившейся концепции кардиоренальных взаимоотношений. В последние годы обосновано и введено надназологическое понятие «хроническая болезнь почек» [18, 19, 20, 34]. Класси­фикация ХБП основана на СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, и наличии по­вреждения почек. Расчет СКФ по формуле MDRD рекомендуется в качестве клас­сифицирующего показателя функционального состояния почек, т.к.

• формула MDRD наиболее надежно позволяет оценить СКФ у взрослых;

• для расчета СКФ этим методом используются легко доступные параметры (элементарные демографические данные и Кр сыворотки);

• показатель может быть рассчитан автоматически и представлен в лабора­торном отчете.

СКФ может измеряться с применением эндогенных (инулин) и экзогенных маркеров фильтрации, рассчитываться по клиренсу эндогенных маркеров фильт­рации (Кр) или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных маркеров (Кр, цистатин С).

Определение клиренса эндогенных и экзогенных маркеров фильтрации

Золотым стандартом измерения СКФ является клиренс инулина, присутст­вующий в стабильной концентрации в плазме. Инулин физиологически инертен, свободно фильтруется в клубочках, не секретируется, не реабсорбируется, не син­тезируется, не метаболизируется в почках. Определение клиренса инулина, также как и клиренса экзогенных радиоактивных меток (1251-иоталамата и 99mTc- DTPA) сопряжено с высокой стоимостью и труднодоступно в рутинной практике. Кроме этого разработан ряд альтернативных методов оценки СКФ.

Измерение 24-часового клиренс-креатинина (ККр) (проба Реберга-Тареева) требует сбора мочи за определенный промежуток времени, что часто сопровожда­ется ошибками и обременительно для пациента. Этот метод оценки СКФ не имеет преимуществ перед расчетом по формуле. Исключением является определение СКФ у лиц с необычной диетой или отклонениями в мышечной массе, так как эти факторы не были приняты во внимание во время разработки формул. Использова­ние Кр сыворотки для оценки СКФ предполагает стабильное состояние пациента, поэтому результаты будут ненадежными, если уровень СКФ быстро меняется — при острой почечной недостаточности (ОПН), если мышечная масса необычно

велика или мала, или если потребление креатина с пищей необычно велико или мало.

Таким образом, проба Реберга — Тареева может дать лучшую оценку СКФ, чем расчетные методы в следующих клинических ситуациях:

• Беременность

• Крайние значения возраста и размеров тела

• Тяжелая белково-энергетическая недостаточность

• Заболевания скелетных мышц

• Параплегия и тетраплегия

• Вегетарианская диета

• Быстро меняющаяся функция почек

• Перед назначением нефротоксичных препаратов

Расчетные методы оценки СКФ и ККр

Формулы для расчета СКФ учитывают различные влияния на продукцию Кр, просты в применении, валидированы: их значения достаточно точно совпада­ют со значениями эталонных методов оценки СКФ. У взрослых наиболее широко используются формула Кокрофта — Гаулта (Cockroft — Gault) [54] и формула, полученная в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) [103].

Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на осно­вании определения почечного клиренса 1251-иоталамата у большой группы паци­ентов как белой, так и негроидной рас, с широким диапазоном заболевания почек. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела.

Существуют полная и сокращенная формулы MDRD. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле наряду с сывороточным Кр требуется еще ряд биохимических показателей. Для использования сокращенной формулы MDRD нужны только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень Кр сыво­ротки. Результаты, полученные при применении обеих формул, сопоставимы.

Формула MDRD валидирована (т.е. СКФ, полученная с ее помощью, соот­ветствует «золотому стандарту» — значению почечного клиренса 125I- иоталамата) и может быть использована у пациентов среднего возраста с ХБП (средняя СКФ — 40 мл/мин/1,73 м2). Формулу не следует использовать у детей (< 18 лет), беременных, пожилых (> 70 лет) и ряда этнических групп, а также у людей с нормальной функцией почек. Недостаточная точность расчета СКФ у па­циентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек — основ­ной недостаток формулы MDRD. При скрининге использование формулы MDRD завышает количество пациентов с ХБП. Обращает внимание, что у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), СКФ < 60 мл/ мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле MDRD, является независимым ФР летального исхода.

Формула Кокрофта — Гаулта была разработана для оценки ККр, а не для СКФ. ККр всегда выше СКФ; следовательно, формулы, оценивающие ККр, могут недооценивать истинное состояние СКФ [34, 163, 176]. В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта — Гаулта, она завышала СКФ на 23 %, а также формула Кокрофта — Гаулта завышала ККр при уровне СКФ < 60 мл/мин.

Таким образом, обе формулы позволяют выявить незначительные наруше­ния функции почек даже при нормальном уровне Кр. Общим недостатком приве­денных формул является их неточность при нормальных или незначительно сни­женных значениях СКФ.

Еще в 1999 г. Всемирная Организация Здравоохранения определила мик­роальбуминурию в качестве одного из компонентов метаболического синдрома, что отражало существенный вклад этого фактора риска в кардиоваскулярную за­болеваемость и смертность у больных сахарным диабетом (СД). В соответствии с этим изменилось и определение метаболического синдрома. Однако вскоре стало ясно, что микроальбуминурия встречается не только при диабетической нефропа­тии, она является чувствительным и ранним предиктором кардиоваскулярного риска в целом у пациентов с артериальной гипертензией вне зависимости от на­личия сахарного диабета или прежде существующей патологии почек.

Микроальбуминурией (МАУ) сегодня принято считать уровень экскреции альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут. (или от 20 до 200 мкг/мин). В странах Ев­ропы для определения потерь белка с мочой также нередко используют величину отношения альбумин/креатинин в моче — на микроальбуминурию указывают цифры 2,5-30 мг/ммоль у мужчин и 3,5-30 мг/ммоль у женщин (нижний предел этого отношения у женщин отличается в связи с более низким уровнем экскреции креатинина) [25, 71, 111, 217]. Тем не менее, существуют свидетельства тому, что даже еще более низкие уровни экскреции альбумина с мочой также указывают на повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиоваскулярной смерти (по данным исследования Copenhagen City Heart-3) [113].

Известно, что АГ является весьма распространенным заболеванием. Со­гласно отчету American Heart Association за 2008 г. [146] у каждого третьего взрослого человека отмечается повышенное АД. При этом приблизительно у 30­40 % всех больных АГ наблюдается микроальбуминурия, вероятность наличия которой определяется длительностью и степенью тяжести гипертензии (Bramlage P. et al., 2007). Имеются данные, указывающие на еще большую распространен­ность микроальбуминурии у больных АГ (до 72 %); вероятнее всего, это зависит от продолжительности и тяжести АГ, а также наличия сопутствующих заболева­ний и других факторов риска [161, 168, 217]. Особенно высок риск поражения по­чек при плохом контроле АД (например, при АГ, резистентной к лечению, или вследствие других причин). Об этом свидетельствует недавно завершившееся масштабное международное исследование i-SEARCH (2007), в котором приняли участие около 22 тыс. больных из 1750 центров. По результатам исследования МАУ была выявлена у большинства пациентов с АГ — от 53 до 71 %, самые же высокие уровни экскреции белка с мочой регистрировались при неконтролируе­мой АГ.

Кроме того, микроальбуминурия ассоциирована с рядом дополнительных факторов риска — ожирением (особенно по центральному типу), курением, син­дромом инсулинорезистентности, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), дис­функцией ЛЖ, повышенным уровнем С-реактивного протеина, дислипидемией.

Из немодифицируемых факторов риска микроальбуминурии следует назвать мужской пол и пожилой возраст.

При сочетании различных факторов риска, особенно на фоне АГ и/или СД, вероятность нарушения функции почек возрастает еще больше. Так, в исследова­нии P. Valensi et al. (1996) [90, 159] изучалась распространенность микроальбуми­нурии у больных, страдающих ожирением (при отсутствии СД и патологии по­чек). Оказалось, что уровень суточной экскреции альбумина у таких пациентов в среднем был гораздо выше, чем у лиц с нормальной массой тела. И если у боль­ных с ожирением микроальбуминурия встречалась в 12,1 % случаев, то при соче­тании ожирения с АГ ее распространенность возрастала до 19,2 %.

Данные литературы о частоте обнаружения МАУ среди больных АГ без СД немногочисленны и противоречивы. Распространенность МАУ у таких боль­ных варьирует в довольно широких пределах: 3-72 %, в зависимости от степени повышения АД и наличия сопутствующих заболеваний [92, 140].

Ряд авторов отмечает, что среди нелеченных больных с мягкой и умерен­ной АГ распространенность МАУ варьирует от 15 до 40 %, составляя в среднем около 25 %. Частота обнаружения МАУ выше у больных с впервые выявленной АГ и при неадекватной гипотензивной терапии. Основной механизм, определяю­щий повреждение почек при АГ, — это перегрузка давлением, от величины кото­рого зависит почечная микроциркуляция. В норме, при неповрежденных ауторе­гуляторных механизмах, величина почечного кровотока изменяется незначитель­но при весьма выраженных колебаниях среднего АД (от 80 до 160 мм рт.ст.). Уве­личение АД в пределах этого интервала приводит к вазоконстрикции приносящих клубочковых артериол, поддерживая постоянство почечного кровотока и клубоч­кового капиллярного давления. Когда среднее АД превышает 160 мм рт.ст. или когда ауторегуляторные механизмы повреждены, соотношение между уровнем АД и капиллярным давлением в клубочках приобретает линейный характер. Это означает, что при любом повышении АД выше оптимального происходит увели­чение клубочкового капиллярного давления. Повышение нагрузки давлением на сосуды почек приводит к механическому повреждению клубочковых капилляров

и мезангиальных клеток, что активирует репаративные процессы, опосредован­ные ангиотензином II и цитокинами. Повторные повреждения и восстановления со временем приводят к гломерулосклерозу.

О значительно более низкой частоте МАУ у больных гипертонической бо­лезнью сообщают такие исследователи, как R. Pontremoli et al. (1998) [145, 165], обследовавшие преимущественно больных среднего возраста и выявившие МАУ у 6,7 % из 787 больных гипертонической болезнью (ГБ), причем у мужчин и женщин распространенность МАУ была практически одинаковой (6,4 и 7,1 % со­ответственно).

Выявлена значимая корреляция МАУ с систолическим артериальным дав­лением (САД), в том числе c его уровнем, вариабельностью, а также с суточным индексом и индексом времени ночного САД. Более высокий уровень МАУ обна­ружен у больных АГ, отнесенных к категориям «night-peaker» и «non-dipper», как по уровню систолического артериального давления (САД), так и по уровню диа­столического артериального давления (ДАД). Рост кардиоваскулярных рисков на­чинается с уровня МАУ более 4,8 мкг/мин. Исследование HOPE демонстрирует, что повышение соотношения альбумин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/ммоль выше нормы увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 5,9 %. Поэтому на сегодняшний день предложена градация на оптимальную МАУ (ме­нее 10 мг/сут.), нормомикроальбуминурию (10-20 мг/сут.) и нормально повышен­ную МАУ (20-30 мг/сут.). Судя по всему, идеальным является минимальный уро­вень альбуминурии или ее отсутствие [7, 24].

В субисследовании LIFE [167] было показано, что повышенная экскреция белка с мочой четко ассоциирована с гипертрофией ЛЖ, причем независимо от возраста, пола, расы, уровня АД, наличия сахарного диабета, приверженности к курению, содержания креатинина в сыворотке крови.

В качестве альтернативного маркера функционального состояния почек и сердечно-сосудистого риска в последние годы рассматривается цистатин С — бе­лок с низкой молекулярной массой, ингибитор протеаз.

Цистатин С характеризуется свободной клубочковой фильтрацией, не подвергается канальцевой секреции. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С [107, 119]. В ряде исследований показана экви­валентность цистатина С и Кр в оценке функции почек. Опубликованы данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, осо­бенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ [63]. У больных пожило­го возраста цистатин С оказался лучшим предиктором развития сердечной недос­таточности по сравнению с уровнем Кр. Однако образование цистатина С не яв­ляется строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию циста- тина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка, терапия стероидами, ревматоидный артрит. Из этого следу­ет, что в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определе­ния цистатина С для оценки СКФ [55, 107].

1.3

<< | >>
Источник: ПОХИЛЬЧЕНКО МАРИЯ ВИКТОРОВНА. ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2015. 2015

Еще по теме Хроническая болезнь почек и поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии:

  1. Артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек, особенности гормонального статуса
  2. ПОХИЛЬЧЕНКО МАРИЯ ВИКТОРОВНА. ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2015, 2015
  3. 1.5 Поражение сердечно-сосудистой системы и центральная гемодинамика у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией
  4. 1.2.2.Эссенциальная артериальная гипертензия и хронические заболевания печени
  5. Изменения параметров микроциркуляции при артериальной гипертензии
  6. ЧАСТОТА СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАСОНОГРАФИИ
  7. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии.
  8. ТАБАКОКУРЕНИЕ КАК КОМОРБИДНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В АРКТИЧЕСКОМ РЕГИОНЕ
  9. ПОЛИМОФРНЫЕ ЛОКУСЫ ГЕНОВ РЕДОКС-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ KEAP1-NRF2 И ИХ ГЕНОВ-МИШЕНЕЙ АССОЦИИРОВАНЫ С ФОРМИРОВАНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
  10. Эпидемиология артериальной гипертензии с сопутствующими хроническими диффузными заболеваниями печени в Дагестане
  11. Скорость распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска
  12. Оценка факторов, характеризующих сочетание артериальной гипертензии и хронической патологии печени (дискриминантный анализ)
  13. 1. Особенности клинической картины хронической ишемической болезни сердца при ее сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ретроспективное исследование)
  14. Функция эндотелия при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска
  15. СПОСОБЫ ОЦЕНКИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
  16. Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ В РЕСПУБЛИКЕ ДАГЕСТАН