1.3.2. Метаболический синдром и неалкогольный стеатогепатит Патогенетическая концепция развития метаболического синдрома

предполагает высокую заинтересованность органов и тканей, участвующих в углеводном обмене. Речь, прежде всего, идёт о печени - главном органе глюконеогенеза. Печень служит не только источником ряда метаболических расстройств, но и мишенью этих нарушений.

Результаты недавно закончившегося исследования, проведенного по программе Национальной оценки здоровья и питания в США (NHANES III) проиллюстрировали прогрессирующий рост встречаемости различных компонентов метаболического синдрома, включая НАЖБП, ожирение, СД 2 типа за период 1999-2008 годы: с 5,5% по 11%, с 35,2% по 51,4%, с 5,6% по 9,11% соответственно [Younossi Z.M. et al., 2011]. Согласно результатам когортного исследования Dionysos study, проведенного в северо-итальянской популяции, пациенты с абдоминальным ожирением в 76% случаях

характеризовались гистологически подтвержденным стеатозом печени, тогда как у лиц с нормальной массой тела этот показатель составил 16% [Bellentani

S.

Мнение ученых относительно генеза формирования НАСГ не является однозначным. Большая часть авторов поддерживает гипотезу существования модели «двух ударов», согласно которой формирование стеатогепатита происходит в два последовательных этапа: первично возникает стеатоз, сопровождаемый активацией оксидативного стресса, а затем наблюдается хроническая персистенция воспалительного процесса [Day C.P., et al., 1998; Walenbergh S.M.A. et al., 2013]. НАЖБП рассматривается как кластер патологических состояний от стеатоза и НАСГ до фиброза и цирроза печени. Однако некоторые авторы отмечают возможность возникновения воспаления, центральная роль в котором отводится клеткам Купфера, без предшествующего стеатоза печени [Tilg H. et al., 2010].

Механизмы, лежащие в основе этих изменений весьма многообразны, однако вклад окислительного стресса в инициацию и поддержание клеточных повреждений весьма весом. Мультифакторный характер развития НАСГ подтверждается многочисленными научными данными. Предполагается, что генез развития НАЖБП связан с полиморфизмом генов- регуляторов липидного и углеводного обмена: генов PNPLA 3, МТР493 G\T, связанных с накоплением триглицеридов; EN PP1\PC1Lys 121 GLN и IRS1Gly 972 Arg\, ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и прогрессированием фиброзных изменений [Павлов Ч.С. и соавт., 2010;

Dongiovanni P. et al, 2010; Oliveira Claudia Pinto Marques Souza et al, 2010]. Сочетание инсулинорезистентности, дислипидемии, висцерального ожирения и НАЖБП является взаимообусловленным.

Висцеральное ожирение и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, являющиеся компонентами МС, связаны с дисфункцией жировой ткани, высвобождением провоспалительных адипоцитокинов и свободных жирных кислот, инициирующих печеночную инсулинорезистентность и жировую инфильтрацию [Walenbergh S.M.A. et al., 2013]. Существенное значение в развитии воспалительных процессов в печени имеют различные адипоцитокины (в т. ч. ИЛ-8 и ФНО-α), индуцирующие перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов, апоптоз. В литературных источниках также описывается влияние свободных жирных кислот на формирование дисфункции митохондрий и эндоплазматического ретикулума с избыточной секрецией липотоксичных молекул, активных форм кислорода и усилением воспаления. Современные научные данные свидетельствуют о роли нарушенной микрофлоры кишечника как источника воспалительных реакций в печени, реализуемых за счет повышения плазменных концентраций липополисахаридов, эндотоксинов, модулирующих иммунную систему и стимулирующих клетки Купфера [Cani P.D. et al, 2009; Ye D. et al, 2012]. Клетки Купфера, в свою очередь, поддерживают процессы воспаления, в том числе, через цитокин- опосредованную активацию печеночноклеточных сигнальных путей,

вызывая повреждение гепатоцитов [Farrell G.C. et al, 2012]. Однако ключевым моментом возникновения воспаления в печени больных стеатозом, по мнению большинства авторов, является окислительный стресс [Koek G.H.

A.E. et al, 2009; Kim Y.S. et al, 2013], однако на сегодняшний день он не нашел широкого применения в клинической практике [Shen J. et al, 2012]. Отличительными патоморфологическими характеристиками НАСГ являются: макровезикулярный стеатоз, лобулярное воспаление, баллонирование гепатоцитов, а также перисинусоидальные, перивенулярный фиброз и тельца Мэллори [Brunt E.M. et al., 1999].

Заслуживают внимания данные, полученные В.Б. Гриневичем и соавт. (2006), Е.И. Сасом (2007). Авторы обследовали 343 больных с неалкогольным стеатогепатозом и неалкогольным стеатогепатитом, средний возраст которых составил 42,8 ± 13,4 лет. При изучении состояния углеводного обмена исследователи установили, что нарушенная гликемия

натощак чаще встречалась у пациентов со стеатогепатозом (35,2% случаев), тогда как у больных с НАСГ таковая выявлялась в 2 раза реже (14,5% случаев), что подтверждало, по мнению авторов, уменьшение активности глюконеогенеза в гепатоцитах на фоне воспалительной реакции. В группе больных НАСГ отмечалась наибольшая частота нарушения толерантности к глюкозе (31,7%) и СД 2 типа (39,2%), что в первом случае в 2,5 раза, а во втором почти в 5 раз превышало данные показатели у пациентов со стеатогепатозом. При интерпретации полученных результатов, исследователи предположили, что выявленные нарушения углеводного обмена у больных с НЖБП были обусловлены разнонаправленными факторами. Так, жировая дистрофия гепатоцитов на фоне измененного липидного состава мембран могла способствовать изменению активности биохимических процессов в клетках печени (в том числе глюконеогенеза) и чувствительности рецепторного аппарата (прежде всего, к контринсулярным гормонам). С другой стороны, развитие нарушенной толерантности к глюкозе и СД 2 типа способно оказывать как прямое (усиливая синтез триглицеридов в гепатоцитах), так и опосредованное (гликозилируя липопротеиды и значительно удлиняя их метаболизм) действие на прогрессирование стеатогепатозе и НАСГ [Гриневич В.Б. и соавт., 2006; Сас Е.И., 2007].

Результаты исследований последних лет характеризуются определённым противоречием данных относительно влияния компонентов МС на развитие фиброзных изменений. Существуют сообщения об отсутствии взаимосвязи фиброза, оцениваемого по шкале BARD, и индекса массы тела, СД 2 типа [Raszeja-Wyszomirska J., et al, 2010]. Однако большинство авторов отмечает отчетливую ассоциацию признаков МС и прогрессирования патологии печени [Marchesini G. et al, 2003; Prashanth M. et al, 2009]. J.P. Ong и соавт. (2005) выделили ожирение в качестве независимого предиктора фиброза у лиц с НАЖБП. I. Doycheva и соавт. (2013) отметили корреляцию фиброза и висцерального ожирения, СД 2 типа.

Выявление у пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов признаков метаболического синдрома является предиктором развития стеатогепатита [Vuppalanchi R. et al., 2009; G. Gambino R. et al., 2011]. Однако литературные данные свидетельствуют, что даже отсутствие повышения уровня печеночных трансаминаз у лиц с НАЖБП и метаболическими факторами риска может сочетаться с фиброзом и воспалительно- деструктивными изменениями в печени [Fracanzani A.L. et al., 2008]. Согласно рекомендациям экспертов Американской Гастроэнтерологической Ассоциации показаниями для биопсии печени у лиц с НАЖБП являются: повышенный риск развития стеатогепатита и прогрессирующего фиброза, подозрение на наличие другой патологии, приводящей к развитию жировой дистрофии печени, наличие признаков МС [Chalasani N. et al., 2012] .

Мнения ученых относительно сравнительной выраженности факторов кардиометаболического риска у лиц с ХВГС и НАСГ неоднозначны. Некоторые исследователи отмечают превалирование атеросклеротического процесса у лиц с HCV-инфекцией по сравнению с лицами, имеющими НАЖБП [Lonardo A. et al., 2006; Adinolfi L.E. et al, 2012]. Другими авторами продемонстрирована меньшая встречаемость компонентов МС у лиц с ХВГС по сравнению с пациентами с НАЖБП [Lonardo A. et al.,2009]. Отдельными авторами высказываются суждения о том, что пациенты с НАСГ характеризуются достоверно большей кардиоваскулярной смертностью по сравнению с лицами с ХВГС [Sanyal A.J. et al, 2006]. В целом, имеющиеся глубокие патогенетические взаимоотношения компонентов МС и патологии печени, а именно НАСГ и ХВГС заслуживают особого внимания с точки зрения развития негативных кардиоваскулярных, метаболических эффектов, прогрессирования атеросклероз-ассоциированных заболеваний и патологии печени.

Итак, артериальная гипертензия, весьма широко представленная в современных популяциях, характеризуется многообразием клинико- патогенетических особенностей, обусловленных полигенным спектром

регуляторных, метаболических нарушений, наличием коморбидной и ассоциированной патологии. Взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов, метаболических и сосудистых нарушений увеличивает риск общей смертности, почечно-печеночной дисфункции и кардиоваскулярных осложнений. Инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии метаболического синдрома. Патогенез эссенциальной гипертензии при МС связан с отчетливо выраженным дисбалансом нейрогуморальной регуляции кровообращения, эндотелиальной дисфункцией, наличием хронического асимптомного воспаления. Пандемический характер встречаемости хронических заболеваний печени в современной популяции имеет несомненное значение для клиницистов различного профиля, требуя специфичности лечебных подходов применительно к кардиоваскулярной патологии. Неалкогольный стеатогепатит и хронический вирусный гепатит С являются частыми спутниками и участниками патогенеза метаболического синдрома. Предполагаемое наличие причинно-следственных взаимосвязей НАЖБП, ХВГС и кардиометаболических расстройств, гемодинамических нарушений представляет собой перспективное научно-практическое направление современной медицины в связи с его высокой прогностической значимостью.