1.1.2.Актуальные вопросы патогенетической взаимосвязи артериальной гипертензии, ожирения, расстройств углеводного и липидного обмена

Изучение патогенетических особенностей взаимосвязи различных компонентов МС диктуется необходимостью подбора адекватной комплексной медикаментозной терапии как в отношении коррекции АГ, так и непосредственно адресованной в отношении всех составляющих рассматриваемого синдрома с учетом принципов персонифицированной медицины.

До настоящего времени активно продолжается дискуссия об особенностях патогенеза МС. Неоднозначность представлений о причинности метаболических нарушений предполагает наличие множества факторов, предрасполагающих к т.н. метаболической восприимчивости (уязвимости) [Franco-Bourland R. et al., 2011]. По мнению некоторых авторов [Grundy S.M. et al., 2005], к числу таковых относятся генетические дефекты инсулярных сигнальных путей, участвующих в транспорте глюкозы в клетку, нарушения функционального состояния жировой ткани, митохондриальная дисфункция, малоподвижный образ жизни, избыточное питание, пожилой возраст, влияние различных лекарственных препаратов. МС характеризуется дискоординационными изменениями липидного, углеводного, белкового обменов на функциональном уровне за счет дисбаланса ферментативной активности ключевых участников метаболизма (гликогенез, фосфорилирование глюкозы, реакции переаминирования и дезаминирования аминокислот, липолиз триглицеридов, образование ацетоновых тел) [Беляков Н.А. и соавт., 2005]. Частым спутником МС служат расстройства пуринового обмена.

В соответствии с устоявшимися на протяжении последнего десятилетия представлениями инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (ГИ), наблюдаемые при абдоминальном (висцеральном) ожирении, сахарном диабете 2 типа, дислипидемии, АГ, могут выступать в качестве факторов патогенеза указанных заболеваний [Sowers J.R.

В условиях генетической предрасположенности наличие гиперинсулинемии может привести к развитию некоторых клинических проявлений МС. Так, при гиперинсулинемии возникновению АГ способствует ген-координатор Na+-H+-клеточного насоса, ответственный за внутриклеточное накопление ионов натрия и кальция и сенсибилизирующий клетки в отношении ангиотензина и катехоламинов; развитие СД 2 типа ассоциировано с геном, лимитирующим секреторную активность β-клеток поджелудочной железы; атеросклероз-ассоциированные нарушения липидного обмена связаны с экспрессией генов, формирующих определенный липидный спектр крови [Беляков Н.А. и соавт., 2005; Bechmann L.P. et al., 2012]. Сочетание генетических и внешних детерминант может предопределить метаболические изменения (ИР, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, гиперандрогения), системные нарушения (гиперкоагуляция, эндотелиальная дисфункция, микроциркуляторные нарушения), формирование нозологических форм (АГ,

СД 2 типа, атеросклероз различных локализаций, синдром поликистоза яичников, стеатоз печени и стеатогепатит) и их осложнений (инфаркт миокарда. инсульт, хроническая почечная недостаточность) [Беляков Н.А. и соавт., 2005].

Взаимосвязь ИР с АГ, ожирением, СД 2 типа, дислипидемией считается твёрдо доказанной. Согласно данным ключевых в этом направлении исследований [Schillaci G.

Вместе с тем, патогенез формирования гипертензионного синдрома в условиях ИР и ГИ остается предметом дискуссий. В частности, известны вазодилатирующие эффекты инсулина, реализуемые в физиологических условиях. Уровень инсулиноподобного фактора роста, синтез которого стимулируется инсулином, как было установлено в одном из современных исследований, обратно взаимосвязан с риском возникновения гипертензии у женщин, не страдающих СД [Zhang L. et al., 2011]. Способность инсулина выступать в качестве вазодилататора существенно ослабевает при развитии ИР [Tooke J.E. et al., 2000]. Известно, что инсулин провоцирует синтез тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов, стимулируя процессы пролиферации фибробластов, гладкомышечных клеток сосудов и, следовательно, способствуя вазоконстрикции [Cleland S.J. et al., 1998]. Обсуждается влияние инсулина на систему эндотелина. По мнению некоторых авторов [Luscher T.F. et al., 2000; Safaridis P.A. et al., 2007], гиперинсулинемия может способствовать повышению синтеза эндотелина-1 с последующей патологической активацией ренин-ангиотензни- альдостероновой системы и симпато-адреналовой системы (САС),

возникновением и закреплением синдрома АГ. Влияние эндотелина-1 (ЕТ-1) на сосудистый тонус реализуется через рецепторы ЕТ-А и ЕТ-В эндотелиоцитов, а также посредством аутокринной индукции синтеза оксида азота и вазодилатирующих простагландинов [Tesauro M. et al., 2009]. Несмотря на неоднозначность характера комплексного воздействия, систему эндотелина следует рассматривать в качестве важного фактора, инициирующего формирование АГ в условиях ГИ и ИР [Tesauro M.

симпатикотонии осуществляется при наличии функциональной взаимосвязи симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем [Барсуков А.В., 2004].

Среди нейрогуморальных регуляторных систем, ответственных за формирование гипертензии, ремоделирования сердца у пациентов с МС, важнейшее значение имеет РААС (как плазменная, так и локальная интратканевая). Не вызывает сомнений многообразие патофизиологических эффектов ангиотензина-II (АТ-II), принимающего активное участие в закреплении гипертензионного синдрома и развитии структурных изменений органов-мишеней у больных АГ [Matsubara H., 1998; Tsutsumi H. et al., 1998; Castellano M. et al., 2003; Engeli S., 2006]. Согласно существующим представлениям активность РААС находится в тесной взаимосвязи с метаболическими факторами сердечно-сосудистого риска [Engeli S., 2006].

Ожирение, являясь одним из ключевых фенотипических компонентов МС, вносит определенный вклад в повышение АД, в том числе опосредованно через систему ренин-ангиотензин-альдостерона (включая локальную РААС висцеральной жировой ткани). В сравнении с лицами, имеющими нормальную массу тела, пациенты с ожирением характеризуются повышенным содержанием альдостерона в плазме, поскольку жирные кислоты висцеральной жировой ткани индуцируют синтез этого стероидного гормона [Govindarajan G. et al., 2006]. Сообщается о способности адипоцитов экспрессировать рецепторы к АТ-II, что, в определённой мере, подтверждает свойства абдоминальной жировой ткани как мишени для паракринных влияний гормонов РААС. Висцеральная жировая ткань выступает в качестве полноценного участника системной регуляции сосудистого тонуса, ассоциированной, в частности с гиперпродукцией ангиотензина-II и альдостерона. Ожирение, зачастую ассоциированное с изменениями углеводного обмена, является спутником АГ. Так, в исследовании S. Genovessi et al. (2011), выполненном в подростковой индусской популяции (1176 человек), было показано, что частота встречаемости гипертензии

составляет 4,3 % среди лиц с низкой массой тела, 7 % среди лиц с нормальной массой тела, 20 % среди субъектов с ожирением.

Патофизиологические механизмы формирования гипертензии при МС связаны также с возможным влиянием адипокинов жировой ткани на развитие эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, ИР. Проблема взаимосвязи абдоминального ожирения и резистентности к инсулину рассматривается, с одной стороны, с точки зрения определяющего значения ИР и блокады инсулярного рецепторного аппарата с развитием компенсаторной гиперинсулинемии, способствующей накоплению экзогенных жиров и глюкозы жировой тканью и прогрессированию ожирения [Успенский Ю.П. и соавт., 2009]. С другой стороны, абдоминальное ожирение при МС, характеризующееся дисфункцией адипоцитов, является несомненным фактором, ассоциирующимся с развитием инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, дислипидемии, гипертензии [Goossens G.H., 2008]. По мнению ряда исследователей, абдоминальная жировая ткань играет особую роль в формировании метаболических нарушений благодаря высокой активности и плотности β3- адренорецепторов, глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов в сочетании с относительно небольшим количеством инсулиновых и α2- адренорецепторов, что обусловливает ее специфическую тропность к липолитическому действию катехоламинов и низкую чувствительность к антилиполитическому влиянию инсулина [Kelley D.E. et al., 2000; Turkoglu C. et al., 2003]. Данная особенность висцеральной жировой ткани в сочетании с высокой степенью васкуляризации и непосредственным сообщением с системой воротной вены обеспечивает избыточное поступление свободных жирных кислот в системный кровоток и печень с последующим ингибированием деградации инсулина гепатоцитами, нарушением утилизации глюкозы и усугублением ИР.

Ожирение и нарушения липидного обмена считаются важнейшими компонентами МС и факторами риска атеросклероза. Установлено, что

окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) являются индукторами воспаления в стенке сосуда, а наличие компонентов «липидной триады», включающей низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и высокую концентрацию мелких плотных частиц ЛПНП, в 3-5 раз увеличивает риск развития ишемической болезни сердца [Буеверова Е.Л. и соавт., 2008; Климов А.Н. и соав., 1999]. При изучении механизмов формирования дислипидемии при МС заслуживают внимания системы, ответственные за синтез и катаболизм липопротеидов, их элиминацию из крови и процессы модификации. Инсулинорезистентность является фактором, обеспечивающим усиление синтеза и уменьшение катаболизма ЛПОНП за счет ингибирования липопротеидлипазы, повышение уровня ТГ, модифицированных ЛПНП на фоне активации печеночной липазы, снижение содержания ЛПВП [Перова Н.В. и соавт., 2001]. Факт взаимосвязи дислипидемии и ИР подтверждается присутствием корреляции инсулинемии и атерогенного липидного профиля крови. Имеются доказательства того, что инсулин индуцирует экспрессию свободных жирных кислот (СЖК), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) опосредованно через фосфоинозитид-3-киназный путь и сигнальный стероидсвязывающий протеин [Sul H.S. et al., 2000; Savage D.B. et al., 2010; Bechmann L.P. et al., 2012].

Совокупность расстройств углеводного, липидного, пуринового обменов, абдоминального ожирения и гипертензии, определяющих понятие метаболического синдрома, оказывает негативное комплексное влияние на структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, общий и кардиоваскулярный прогноз. В контексте патогенеза развития гемодинамических, обменных и регуляторных нарушений, составляющих метаболический синдром, активно обсуждается проблема хронического асимптомного воспаления.