Современные подходы к проблеме ведения беременных женщин с анемией и тромбофилией.
Согласно этиологическим и патогенетическим факторам развития осложнений беременности, связанной с наличием анемии и тромбофилии (генетической или приобретенной) лечение должно быть комплексным, направленным на устранение причин, способных вызвать развитие преэк
лампсии и включать антикоагулянтную, антиагрегантную терапию, адекватное поступление в организм микроэлементов, витаминов, белков и коррекцию дефицита железа.
Лечению беременных с тромбофилиями различного генеза посвящено большое количество отечественных и зарубежных исследований
[15,33,34,35,36,38,39,41,82,85, . Очевидно, что профилактическая антит- ромботическая терапия должна начинаться как можно раньше, еще в I триместре, а при необходимости в фертильном цикле, поскольку патологические изменения, связанные с наличием тромбофилии и приводящие к осложнениям беременности, возникают уже на ранних сроках гестации.
Исследованиями последних лет установлено, что средние и высокие дозы кортикостероидов (КС) не предотвращают невынашивание беременности [8] как это утверждалось в более ранних работах [93]. Напротив, КС способствуют увеличению частоты преждевременных родов и развитию у матери синдрома Иценко - Кушинга, гестационного диабета, остеопороза и артериальной гипертензии, а у плода - гипофункции коры надпочечников и склонности к агрессивному поведению в будущем. Низкие дозы аспирина в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами часто используются для профилактики акушерских осложнений в связи с отсутствием токсичности. В открытых исследованиях показано, что при лечении аспирином у пациенток с синдромом потери плода, обусловленным наличием анти- фосфолипидных антител, при отсутствии в анамнезе тромбозов частота благоприятных исходов беременностей составляет 70 % [38,39,41,82,85,93].
НГ - нефракционированный гепарин (по 7500 - 10000 единиц дважды в день) со времени наступления беременности или низкомолекулярные гепарины (дальтепарин 5000 ЕД 1 раз в день или эноксипарин 40 мг 1 раз в день), отменяют за 2-3 дня до родов и продолжают по материнским показаниям в послеродовом периоде;
Оказалось, что низкие дозы аспирина безопасны и эффективны при беременности у пациенток с АФА и одной предшествующей беременностью с
неблагоприятным исходом, во время которой не проводилось лечения.
При назначении аспирина следует ориентироваться на снижение агрегации, индуцированной коллагеном и арахидоновой кислотой, которая должна составлять не более 30 % [81]. При стойкой гиперактивности тромбоцитов и резистентности к антиагрегантам рекомендуется введение реополиглюкина внутривенно капельно в дозе 400,0 мл короткими курсами (3 - 5 инфузий). Контроль гемостаза должен проводиться 1 раз в 2 недели.При лечении с использованием внутривенного введения иммуноглобулина благоприятные исходы составили 70 - 100 %; осложнения, характерные для таких беременностей, были редки [38,39,41]. Это может быть объяснено тем, что большинство пациенток в этих исследованиях не имели потерь беременностей в анамнезе и, кроме того, иммуноглобулин назначался в комбинации с другими препаратами (аспирин, нефракционированный гепарин (НГ)). Недостатком иммуноглобулина является его высокая стоимость. Поэтому он может применяться в качестве дополнительной терапии у пациенток, у которых предыдущая беременность закончилась неблагоприятно, несмотря на применение НГ и аспирина.
Эффективность гепарина, вводимого подкожно, для предотвращения повторных потерь беременностей у больных АФС сопоставима с таковой аспирина [8, 38,39,41,82,85,93]. Однако при монотерапии низкими дозами аспирина остается высокой частота других осложнений, обусловленных АФА: преэклампсии, СЗРП, преждевременные роды. Г епарин рекомендуют использовать при неблагоприятном исходе предыдущей беременности, несмотря на применение аспирина [60]. Гиперкоагуляция в сочетании с признаками ДВС - синдрома также является показанием для назначения гепарина.
В рандомизированном исследовании Rai и соавт. [163] и нерандомизированном исследовании Kutteh [125] проводилась оценка сравнительной эффективности комбинации гепарина с аспирином и монотерапии аспирином в отношении исходов беременности у женщин с АФС. Комбинация препаратов оказалась более эффективной, поэтому сочетание гепарина с аспирином у
пациенток с синдромом потери плода в анамнезе считают методом выбора, превосходящим по эффективности монотерапию каждым из этих средств.
В последнее время в акушерскую практику прочно вошли низкомолекулярные гепарины (НМГ), эффективно предотвращающие тромбозы, а также акушерские и перинатальные осложнения во время беременности в группах высокого риска. Они обладают рядом преимуществ по сравнению с НГ
[38,39,41,82,85,93] .
1. благодаря большей биодоступности НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах, что позволяет использовать однократное подкожное введение препарата в сутки;
2. НМГ обладают свойством преимущественно влиять на внешний путь свертывания крови через освобождение естественного антикоагулянта - ингибитора внешнего пути коагуляции TFPI (70% активности НМГ) - и в меньшей степени антикоагулянтный эффект НГМ осуществляется через АТ III (30% активности) Это позволяет эффективно использовать препарат при беременности, поскольку именно в период гестации преимущественно активируется внешний путь свертывания крови посредством избыточного освобождения тканевого фактора;
3. НМГ практически не влияют на показатели таких общеоценочных тестов как АЧТВ, ПИ, что связано в основном с антиХа активностью и ингибицией внешнего пути свертывания;
4. меньшая частота и выраженность побочных эффектов, свойственных нефракционированному гепарину: остеопороз (что особенно важно при длительной терапии у беременных), алопеция, геморрагические осложнения;
5. НМГ в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепари- нового фактора тромбоцитов PF4, что приводит к более редкому развитию гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, если предварительно беременная не получала НГ;
6. НМГ не проходят через плаценту.
Фраксипарин (надропарин кальция) относится к группе НМГ и в настоящее время является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения беременных с АФС [7-10,88,93].
При взаимодействии с АТ-III фраксипарин характеризуется выраженной активностью в отношении фактора Ха и слабой активностью в отношении протромбина, препятствуя его образованию, а не действуя непосредственно на фактор Па, как гепарин.
Уровень анти-Ха/IIa у фраксипарина составляет 3,2:1 [33,34]. Это связано с тем, что молекулы гепарина, содержащие менее 18 сахаридов (молекулярная масса при этом составляет менее 5400 дальтон), не способны связываться одновременно и с тромбином, и с АТ III и, как результат, не способны катализировать процесс ингибирования тромбина. Молекулярная масса фраксипарина составляет 4000 - 5000 дальтон.Отмечено, что в большинстве случаев противотромботическое действие фраксипарина складывается не только из эффектов анти-Ха, анти-Па, сильного потенцирования ингибитора внешнего пути свертывания крови, но и антиагрегантного эффекта [112].
Фраксипарин вводится 1 раз в сутки и обладает пролонгированным действием. Доза его в 3 раза меньше, чем гепарина, поэтому нет опасности снижения уровня АТ III, и, следовательно, нет опасности рикошетной гиперкоагуляции вследствие быстрого удаления из циркуляции комплексов ТАТ (тромбин-антитромбин). Препарат выпускается в шприцах со специальной подкожной иглой, что делает его введение безболезненным и редко вызывает развитие гематом [33, 34].
Лечение фраксипарином в отличие от гепарина не требует систематического контроля дозы в связи с тем, что противотромботический эффект препарата достигается без гипокоагуляции. Оценку эффективности НМГ проводят по уровню ПДФ, количеству Д-димера и агрегации тромбоцитов [11, 14, 34]. Исчезновение или снижение этих показателей свидетельствуют
об эффективности проводимой терапии. Контроль требуется 1 раз в 14 дней или даже реже. При необходимости проведения контроля дозы наиболее точным методом является не АЧТВ (как у гепарина), а анти-Ха активность. Фраксипарин обладает высокой биодоступностью (более 90 % при подкожном введении) [116]. Противопоказаниями к применению НМГ являются подострая форма ДВС - синдрома, излитие околоплодных вод, начало родовой деятельности, сутки накануне планового абдоминального родоразрешения, ПОНРП, повышенная чувствительность к препарату, тромбоцитопения с положительным тестом агрегации in vitro в присутствии фраксипарина, острый бактериальный эндокардит, склонность к кровотечениям, в том числе при язвенной болезни желудка, нарушения мозгового кровообращения. Не рекомендуется сочетание НМГ с антиагрегантами (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), а также с другими НПВП, декстранами и непрямыми антикоагулянтами вследствие потенцирования действия препарата.
Согласно современным представлениям, как при преэклампсии, так и при железодефицитной анемии снижается обеспеченность организма женщины витаминами, в частности фолиевой кислотой и цианкобаламином, роль которых в гемопоэзе хорошо известна. Поскольку сочетание железодефицитной анемии и преэклампсии усугубляет витаминную недостаточность, необходимо своевременно решать вопрос о витаминной обеспеченности организма во время беременности [63]. Поэтому лечение железодефицитной анемии у беременных с преэклампсией является одной из актуальных задач.
Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его абсорбцией в желудочно-кишечном тракте. Процесс всасывания является высокоинтегрированным и зависит от ряда факторов, связанных как с алиментарными формами поступающего микроэлемента, так и с индивидуальными особенностями организма. Пищевое и медикаментозное железо всасывается наиболее интенсивно в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки. Процесс всасывания железа определяется 3 факторами: 1) его количеством в пище; 2) биологической доступностью; 3) потребностью организма.
Этапы механизма абсорбции железа изучены в разной степени. Известно, что в физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из последовательных стадий: 1) захват щеточной каймой клеток слизистой оболочки; 2) мембранный транспорт; 3) внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке; 4) освобождение из клетки в кровоток [12]. Оксалаты, фитаты, фосфаты, образуя комплексы с железом, снижают его резорбцию, а фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают ее. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах.
По данным многих исследователей, в настоящее время золотым стандартом лечения манифестного дефицита железа легкой и средней степени тяжести является назначение препаратов железа перорально. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 80 мг элементарного железа в сутки. Более высокие дозы не увеличивают эффективность, однако могут учащать побочные эффекты [10, 11, 14, 18, 21, 25, 28, 31, 32, 34].
По Л.И. Идельсону, сформулировавшему основные принципы лечения железодефицитной анемии, важным фактором успешности терапии является достаточная продолжительность насыщающего курса терапии препаратами железа (как правило, около трех месяцев) с последующими поддерживающими курсами.
Все препараты железа разделяют на две группы: 1. Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа). 2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо-протеиновым комплексом и гид- роксид-полимальтозным комплексом.
В ряде исследований проведенных в последние годы, большое внимание уделяется терапии препаратами двухвалентного железа. При этом идет активная дискуссия по поводу дозировок этих препаратов.
В ряде работ получены данные об эквивалентной клинической эффективности высоких и низких доз железосодержащих препаратов при железо- дефиците, как латентном, так и с анемическим синдромом, в разных группах пациентов. При этом изучаются различные подходы: ежедневный прием низких доз (20-50 мг сульфата железа в сутки), прием высокой дозы (350 мг сульфата железа) один раз в неделю.
M. Makrides и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании, в котором изучали эффективность низких доз препаратов железа во время беременности и послеродовом периоде (в течение 6 месяцев), было установлено, что прием сульфата железа в дозе 20 мг/сутки позволяет эффективно контролировать дефицит железа, избегая при этом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, характерных для этих препаратов при приеме в традиционных дозах.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании H. Kianfar пациентки в железодефицитной анемией принимали 150 мг сульфата железа (50 мг Fe) в таблетках в разных режимах: ежедневно, два и один раз в неделю сравнивали с плацебо. К окончанию 3-месячного лечения повышение уровня гемоглобина было одинаковым при разных режимах приема железа
По результатам, полученным Bader D., высокие дозы двухвалентного железа (16 мг/кг/сутки) не имеют преимуществ по сравнению с низкими (8 мг/кг/сутки). Заключение о том, что низкодозовые режимы более целесообразны с точки зрения контроля железодефицитной анемии в том числе и с учетом соотношения затраты-эффективность. Так, B.K. Shah в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании c тремя параллельными группами пациенток (девочки-подростки, средний возраст 15 лет), показано, что ежедневный прием сульфата железа в дозе 350 мг столь же эффективен как и прием той же дозы один раз в неделю. Таким образом, при профилактике и лечении дефицита железа возможны различные стратегии применения железосодержащих препаратов.
Однако, необходимо обратить особое внимание на тот факт, что всасывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двухвалентной форме. Попадая в желудочно-кишечный тракт, соединения двухвалентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника, а затем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии. Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся.
Таким образом, «идеальный препарат» должен содержать железо в трехвалентной форме, в фармакодинамической дозировке, иметь дополнительные факторы всасывания железа, обладать прогнозируемым и пролонгируемым действием, не иметь значимых нежелательных эффектов, прежде всего, на органы пищеварения (не вызывать желудочную и кишечную диспепсию, не иметь гепатотоксичности), обязательным условием должно быть отсутствие тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия (возможность безопасного применения у беременных). Кроме того, необходимо, чтобы у него были оптимальные фармакоэкономические параметры [6].
Ферлатум - полусинтетический железо-протеиновый комплекс, активным веществом является железа протеин сукцинилат, в котором атомы трехвалентного железа окружены белковым носителем, вырабатываемым из казеина. Основное назначение препарата - лечение железодефицитной анемии, в первую очередь у беременных. Ферлатум содержит железо в трехвалентной форме (Fe(III)), чем отличается от имеющихся на рынке препаратов Fe(II). Железо из неионных соединений переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из лекарственного средства (ЛС) путем активного транспорта с участием специального белка-переносчика. При такой фармакокине
тике передозировка, в отличие от ионных ЛС, практически исключена, также минимизировано его действие на слизистую оболочку желудка [7]. Поскольку при применении неионных соединений отсутствует процесс восстановления железа, не отмечается свободно-радикального повреждения ферментов и мембран - снижение потенциальной опасности повреждающего действия препаратов железа. Для Ферлатума свойственна и своя, присущая только ему, фармакокинетика, тесно связанная с его физико-химическими свойствами. Вследствие преципитации входящего в его состав белка в кислой среде желудка образуется защитная белковая оболочка, предотвращающая контакт железа со слизистой и исключающая потому раздражающее действие. В этом принципиальное отличие Ферлатума от других неионных соединений Fe(III) (таблица). Доказательствами прочности белковой защиты являются результаты экспериментов, в которых Ферлатум подвергался воздействию хлористоводородной кислоты физиологических концентраций (т.е. моделировались реальные условия). В течение 24-часового воздействия разрушалось только 0,005% от общего количества железа в лекарственном средстве, что подчеркивает стабильность образующегося комплекса [8]. Итак, используемый белковый носитель не позволяет железу осуществлять непосредственный контакт со слизистой оболочкой желудка, поэтому раздражающее действие металла на желудок практически сведено к минимуму.
Таблица №1.
Сравнительная характеристика Ферлатума и ионных препаратов железа
Ферлатум | Ионные соединения | |
Эффективность | Высокая | Высокая |
Переносимость | Отличная | Частые побочные эффекты |
Безопасность | Высокая | Возможна передозировка |
Взаимодействие с пищей | Нет | Есть |
Оксидативный стресс | Не вызывает | Вызывает |
Режим дозирования | Удобный | Менее удобный |
Вкус | Нет привкуса | Металлический вкус |
Окрашивание зубов | Практически не бывает | Бывает, иногда необратимо |
Комплаенс | Высокий | Часты отказы от лечения |
В нейтральной или слабощелочной среде верхних отделов тонкой кишки белковая оболочка подвергается ферментативному разрушению с выходом из-под нее Fе(III), подвергающегося активному всасыванию в кишечнике. Быстрое всасывание обусловлено как оптимальными для прохождения в энтероциты размерами частиц (до 10 нм) железа, так и массивным перевариванием белковой оболочки трипсином сока поджелудочной железы. Таким образом, происходит равномерное, стабильное и безопасное поступление железа, содержащегося в Ферлатуме, в организм, без пиков концентраций и связанных с этим процессов патологического депонирования железа с развитием гемосидероза.
Как и из других неионных соединений, Fe(III) на уровне ворсинчатого края слизистой кишечника поглощается энтероцитами, связывается с внут
риклеточным трансферрином и переносится в кровеносное русло, транспортируясь непосредственно в органы гемопоэза и частично в депо, представленное ферритином. Подобная фармакокинетика, характеризующаяся высокой и не зависящей от приема пищи абсорбцией и стабильной биодоступностью, обеспечивает полноценное восполнение дефицита железа.
Отличительной особенностью Ферлатума также следует считать отсутствие влияния различных патологических состояний в желудке на фармакокинетику [24]. В отличие от ионных соединений Fe(II), Ферлатум, например, не хуже всасывается при гастрэктомии, чем при сохраненном желудке [10]. Ионные соединения при этом состоянии поступают в организм в среднем на 20% меньше, чем в обычных условиях, к тому же приходится искусственно воссоздавать кислотность с помощью аскорбината или заместительных препаратов, содержащих желудочный сок.
В условиях хронической гемической гипоксии при анемии всасывание железа, как известно, повышается. Это своеобразный приспособительный механизм восстановления гомеостаза, что справедливо для всех препаратов железа. Хотя в эксперименте и установлено повышение всасывания ионных соединений, однако количество остаточного Fe(II) в органах пищеварения остается значительным. Степень абсорбции Ферлатума, и без того стабильно высокая, еще больше возрастает, увеличивается и скорость этого процесса. Данное обстоятельство подчеркивает дополнительное преимущество Ферла- тума перед другими железосодержащими препаратами - отсутствие возрастания токсичности.
• низкий токсикологический потенциал и отсутствие риска отравления (важно для использования препарата в детском и подростковом возрасте);
• нет взаимодействия с пищей, возможность применения вне связи с едой;
• постоянное стабильное всасывание вследствие уникальности механизмов абсорбции при отсутствии альтерации тканей органов пищеварения;
• меньшее накопление в ткани печени и селезенки, чем при применении ионных соединений железа;
• отсутствие клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, применяющимися для лечения различных заболеваний;
• отсутствие тератогенного эффекта даже при условии использования заведомо высоких доз, в десятки раз превы шающих фармакотерапевти- ческие (наблюдение за репродуктивной функцией животных в доклинических исследованиях) и среднетерапевтических дозировок (результаты применения Ферлатума у беременных женщин);
высокая клиническая эффективность при железодефи-цитных анемиях, возникающих вследствие различных причин потери железа: при беременности, в послеоперационном периоде, при дисфункциональных и ювенильных маточных кровотечениях.
Поскольку беременность сопровождается физиологической гиперкоагуляцией и способствует реализации скрытой тромбофилии не только в виде тромбозов, но и типичных акушерских осложнений, то наличие дополнительных факторов риска может потенцировать эффекты тромбофилии у беременных. К таковым относятся анемический синдром и поэтому важно понимание того факта, что женщины с анемией и тромбофилией входят в группу высокого риска по развитию разнообразной акушерской патологии. Это повышает риск ранних и поздних выкидышей, развитие тяжелых форм преэклампсии, ПОНРП, не говоря о риске тромботических осложнений, который присутствует в течение всего гестационного процесса. Таким образом, разработка основных принципов ведения беременности у женщин с анемией и тромбофилией является актуальной проблемой современных исследований в этой области.
Еще по теме Современные подходы к проблеме ведения беременных женщин с анемией и тромбофилией.:
- Егорова Елена Сергеевна. Основные принципы ведения беременных с анемией и тромбофилией. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. г. Москва, 2014г., 2014
- ГЛАВА 1. РАЗРАБОТКА СОВРЕМЕННЫХ ТАКТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ АДЕНОМИОЗА: ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
- Тромбофилии и нарушения системы гемостаза во время беременности
- ГЛАВА III. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ЖЕНЩИН С АНЕМИЕЙ (ПО ДАННЫМ КАТАМНЕЗА).
- Глава I. Роль тромбофилии, гиперкоагуляции и ангиогенных факторов роста в развитии осложнений беременности после ВРТ (обзор литературы)
- СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. Лекция,
- Анализ современных подходов к сохранению здоровья студентов
- ПНЕВМОНИИ У БЕРЕМЕННЫХ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА ПУЛЬМОНОЛОГИИ
- БОГАЧЕВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА. ЛЕЧЕНИЮ БЕРЕМЕННЫХ НА ФОНЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ тромбофилии и хронической формы двс-синдрома после вспомогательных репродуктивных технологий. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014, 2014
- Перинатальные исходы и проблема вертикальной передачи вируса у беременных с папилломавирусной инфекцией.
- СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕЗИНФЕКЦИИ И СТЕРИЛИЗАЦИИ
- СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВУИ
- Эссенциальная артериальная гипертензия и метаболический синдром: современное состояние проблемы
- Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
- ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ В ОБЛАСТИ ОБРАЩЕНИЯ С МЕДИЦИНСКИМИ ОТХОДАМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
- ПРОБЛЕМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ПРИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ